英文名称 ：dystrophinopathy

抗肌萎缩蛋白病（dystrophinopathies）是由抗肌萎缩蛋白（dystrophin）基因突变所致的一类X连锁隐性遗传性肌肉疾病，为临床最常见的一类肌营养不良。

dystrophin基因是目前已知的最大基因，位于Xp21.2-p21.1，由2.5M个碱基对（2.5Mb）组成，含79个外显子，其编码的抗肌萎缩蛋白分子量为427kDa，由氨基端（N末端）、杆状区（Rod区）、半胱氨酸富集区和羧基端（C末端）四个区域共3 685个氨基酸组成，主要表达于骨骼肌、心肌和平滑肌组织中，少量表达于脑组织。

抗肌萎缩蛋白位于肌膜的内侧，其氨基端与细胞骨架蛋白α-肌动蛋白（α-actin）相连，羧基端通过与其他的肌膜蛋白（如dystroglycans、sarcoglycans等）一起形成抗肌萎缩蛋白-相关糖蛋白复合体（dystrophin-associated glycoprotein complex，DAG），将细胞骨架锚定在肌膜上并与细胞外基质连接起来，使得肌原纤维收缩产生的张力传递到细胞膜上并与之同步运动。因此，抗肌萎缩蛋白的表达异常或缺失，易造成肌纤维膜的机械性损伤，从而进一步使细胞外液中钙离子通过损伤的肌膜进入到肌纤维内，激活钙离子依赖的蛋白酶，最终导致肌纤维的节段性坏死。

依据不同类型基因突变所致临床表型的差异，本病分为杜氏型肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD）和贝克型肌营养不良（Becker muscular dystrophy，BMD）两种类型。此外，由于染色体的异常（如特纳综合征、Xp21染色体易位以及X染色体失活偏移等），部分女孩可表现出与男性DMD同等严重程度的临床表型，称之为女性DMD。还有少数（大约10%）女性携带者可仅表现为心肌受累（X连锁扩张型心肌病）或智力下降，称之为症状性女性携带者（manifesting female carrier）。

1.血清CK

CK水平显著升高是DMD的一个突出特点，多增高至正常上限的30~50倍，最高甚至超过100倍。患儿出生数周后CK水平便逐步升高，3~10岁患儿血清CK多在10 000IU/L左右，随着大部分肌肉组织被脂肪和结缔组织取代，血清CK水平逐步下降，至晚期严重肌萎缩时CK水平最低。除CK水平升高之外，转氨酶（包括谷丙转氨酶、谷草转氨酶）以及乳酸脱氢酶也有明显升高，且通常与CK水平呈线性相关，因此在早期肌无力尚不明显的情况下容易误诊为肝炎，但碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶正常有助于鉴别。

BMD患者CK水平与年龄的相关性不如DMD显著。患者早期（儿童期）CK水平并不升高，通常在20岁之后出现升高，且升高程度较DMD为轻。

2.针极肌电图

DMD/BMD均呈典型肌源性损害表现，可见低波幅、短时程、多相运动单位电位，另外DMD活动期静息状态下尚可见较多纤颤电位和正锐波。EMG检查对本病诊断并没有特异性，大部分患儿中并非必需。

3.肌肉普通组织病理

DMD患儿肌活检表现为肌纤维大小明显不等，小纤维圆形变，可见较多呈小群分布的坏死和再生肌纤维以及高收缩肌纤维，中央核纤维增多以及肌内膜不同程度增生等。其中，小群分布的坏死和再生纤维与高收缩纤维同时出现对DMD的普通病理诊断有重要的提示意义。

BMD患者的肌肉普通组织病理改变缺乏特异性，呈典型肌营养不良样改变。主要表现为不同程度的坏死和再生肌纤维，可见高收缩纤维、肥大和劈裂纤维、中央核纤维增多以及肌内膜不同程度的增生等慢性肌源性损害的特点。

4.肌肉分子免疫病理

应用针对抗肌萎缩蛋白的3个不同区域（dystrophin-C、Rod、N）的抗体进行免疫组织化学染色，如果3个抗体在肌膜处的表达均完全缺失可确诊为DMD。但部分DMD患儿可仅有1~2个抗体的表达缺失，其中多包括抗羧基端抗体（dystrophin-C）的表达缺失。

与DMD不同，几乎所有BMD患者均可检测到肌纤维膜抗肌萎缩蛋白的表达，但均有不同程度的减弱，表现为染色浅淡、断续、不均，而女性携带者抗肌萎缩蛋白的表达通常表现为马赛克样分布，即正常染色的肌纤维和染色缺失的肌纤维相间分布。

除采用免疫组化定性检测抗肌萎缩蛋白的表达外，尚可应用免疫印迹法检测肌肉组织中抗肌萎缩蛋白的定量表达。如蛋白完全缺失或表达量小于正常对照的3%，且分子量小于427kDa，可确诊DMD。而BMD患者抗肌萎缩蛋白的表达量一般大于3%，且分子量可以大于或小于427kDa。

5.基因分析

dystrophin基因突变检测目前是抗肌萎缩蛋白病患儿首选的检查。DMD患儿最常见的基因突变类型为大片段（含一个或多个外显子）的缺失或重复突变，约占70%~75%，余下25%~30%包括点突变（无义或错义突变）、微小的缺失、重复或插入突变等。DMD患者96%以上的基因突变导致读码框的改变（out-of-frame，移码突变），产生截短的、无功能的、不稳定的抗肌萎缩蛋白。而BMD患者的基因突变类型基本与DMD相一致，包括缺失突变约占70%~85%，重复突变约占6%~10%，但其中绝大多数为整码突变（in-frame mutation），对蛋白功能影响较小，因此表型相对较轻。

鉴于DMD/BMD患者基因突变形式不同，基因检测的方法流程和方法如下：首先应用多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA），以检测大片段缺失或重复。该技术可以分析单个或多个外显子的缺失重复，但对点突变和小范围的插入缺失（20bp以内）的检出率较低。如果MLPA检测阴性，则采用高通量二代测序（next-generation sequencing，NGS）以检测点突变以及微小缺失或插入突变。如果两种方法基因检测结果均呈阴性，而临床仍高度疑诊DMD/BMD，则建议肌肉活检，行抗肌萎缩蛋白免疫组化染色及免疫印迹检测。

6.其他

包括骨骼肌磁共振成像、肺功能检查等。另外，对伴有心肌病变的DMD/BMD应进行心脏超声、动态心电图及心肌核素显像等检查。

目前尚无有效的治疗手段，推荐采用多学科综合管理的诊疗措施，以神经科为主，联合呼吸科、心内科、康复科、内分泌科以及心理科，在病程的不同阶段给予相应的对症和支持治疗。

1.药物治疗

糖皮质激素早期应用有助于延缓DMD病程，对延长患者的寿命和维持行走能力有一定疗效，推荐剂量为0.75mg/（kg·d），但需注意预防长期应用激素所致的副作用，如肥胖、骨质疏松以及对儿童生产发育的影响等。其他药物：包括口服维生素E、辅酶Q10、艾地苯醌等可尝试应用。

2.支持性治疗

包括康复训练以及定期运动功能评价等，但DMD患儿早期应尽量避免使肌肉做拉长收缩及超负荷运动，以减少对肌纤维的破坏。当患者出现脊柱畸形和关节挛缩时可行外科手术矫正。对合并心肌病变的BMD患者，尚需积极治疗心律失常、心力衰竭，必要时考虑心脏移植等。晚期出现呼吸功能不全时可给予机械辅助通气。

3.基因疗法

是未来最有前景的DMD治疗措施，反义寡核苷酸诱导的外显子跳跃（如drisapersen、eteplirsen）等治疗方法目前均处于临床试验阶段。