英文名称 ：α₁-antitrypsin deficiency

α₁-抗胰蛋白酶缺乏症（α₁-antitrypsin deficiency）是一种常染色体隐性遗传性疾病。主要是由于编码α₁-抗胰蛋白酶（α₁-antitrypsin，α₁-AT）的基因突变，引起血浆中α₁-抗胰蛋白酶的缺乏，从而使中性粒细胞弹性蛋白酶与蛋白酶抑制剂之间的平衡遭到破坏，从而导致临床症状。以婴儿期出现胆汁淤积性黄疸、进行性肝功能损害和青年期后出现肺气肿为主要临床表现。常有家族发病史。在不同国家之间的流行病学特征有很大差异，以欧美国家报道较多，目前美国患病率约1/100 000~1/80 000，全球患病率约1/3 000 000。我国已有多例散在病例报道。

α₁-抗胰蛋白酶是一种多肽糖蛋白，分子量为52 000，在肝细胞中合成、分泌并释放至血清中，维持血清正常水平，参与机体炎症反应的调节，主要在肺部发挥作用。其正常血清浓度为1.5~2.5g/L。新生儿偏高，为2.7g/L。它是血清α_1-球蛋白的主要组成部分，约占α₁-球蛋白的80%。此酶属于蛋白酶抑制系统（protease inhibitor system，Pi系统）。它能抑制胰蛋白酶（trypsin）、纤维蛋白溶酶（plasmin）、凝血酶（thrombin）、糜蛋白酶（chymotrypsin）、中性粒细胞弹性硬蛋白酶（neutrophil elastase）以及细菌死亡后所释放出的蛋白溶解酶等。在炎症、组织坏死或损伤时，血清浓度可代偿增高2~4倍，用以清除过多的由各类细胞和细菌所释放的蛋白溶解酶，以保护正常细胞不受此类蛋白溶解酶的损害。

α₁-AT基因位于14号染色体长臂，对应的基因为SERPINA1，目前了解至少超过75个基因突变类型，M是最常见的基因表型，正常人群中以PiMM型最多见，在美国大约95%的人是PiMM表现型。其血清α₁-AT含量基本正常。纯合子PiZZ型最少见，其血清α₁-AT严重缺乏，低于2mg/ml（仅为正常值的10%~20%），血清α₁-AT明显缺乏是由于分子的C端第53位点上的赖氨酸被谷氨酸置换后，影响α₁-AT从肝细胞释放到血清中。PiZZ纯合子在婴儿期即可出现梗阻性黄疸。中间表现型PiMZ、PiSZ、PiMS等型的血清α₁-AT可低至正常的40%以下，一般不伴有肝脏病。

α₁-AT减少程度与肝和肺部疾病发病情况的关系尚不十分明了。导致肝脏疾病的主要突变类型是PiZZ，从患儿的肝组织活检中可见早期出现肝细胞坏死，门脉周围有浆细胞、淋巴细胞和酸性粒细胞浸润，胆小管和结缔组织增加。晚期则有严重的纤维化和肝硬化。特征性的改变是，无论临床出现肝病征象与否，肝活检用PAS染色时，在肝细胞内都可见到耐淀粉酶的嗜酸颗粒和玻璃样变物质，即耐淀粉酶样小体（diastase resistant globule），尤以门脉周围最明显。电子显微镜检查发现这些颗粒位于肝细胞的粗面内质网上，现经多方面检查证实它是与α₁-AT相似的糖蛋白，在化学组成上与正常α₁-AT的区别是缺乏唾液酸基和糖基。关于肝细胞内堆积的α₁-AT颗粒与肝病的关系尚不十分清楚，因为即使没有病态的α₁-AT缺乏者的肝细胞中也可见到此种颗粒。肝病的发生似乎与组织中的α₁-AT缺乏有直接关系，很多作者认为α₁-AT缺乏时，溶酶体释放更多溶酶体酶，肝细胞内部蛋白质分解破坏作用增强，同时肝细胞内的α₁-AT不能释放至血液中，因此机体无力拮抗内源或外源性的蛋白溶解酶对肝细胞的损伤作用，从而出现肝细胞的变性坏死。后者又增加巨噬细胞的活力，更使蛋白溶解酶的释放量增加，进一步损害肝细胞。

目前认为α₁-AT缺乏发生肺部疾患有两个因素：①血清α₁-AT缺乏；②与环境有关，特别是接触吸烟者有一定关系。PiZZ纯合子型患肺气肿者比PiMM纯合子型高20倍。PiMZ杂合子型发生肺气肿的概率低于Pizz纯合子型。血清α₁-AT有一个临界水平，低于临界水平可能发生肺气肿，而高于此水平者能通过肺泡结构保护他们不被损害，则可不发生肺气肿。血清α₁-AT水平ZZ为正常的10%~15%、SZ为30%~35%、SS为50%~60%、MZ为60%、MS为80%。吸烟者患有肺部疾病，其α₁-AT水平则低于正常。正常成人下呼吸道α₁-AT能抑制嗜中性弹性硬蛋白酶。而患有α₁-AT缺乏症的肺气肿患儿由于血清α₁-AT缺乏，破坏了整个肺泡结构（上皮1和B型细胞、内皮细胞、成纤维细胞以及结缔组织），主要破坏结缔组织基质。在这些患儿的肺泡结构中发现有游离的嗜中性弹性硬蛋白酶的同时，也有极少量α₁-AT存在，逐渐消化了肺的正常蛋白组织而造成弥漫性肺气肿。

1.血清α₁-AT减少到1.0g/L以下多为PiZZ型，PiMZ型多在1.0~2.0g/L之间。肝硬化期BSP排泄减少。血常规显示脾功能亢进现象。

2.肝活检（liver biopsy）PAS染色阳性，并可见肝细胞内耐淀粉酶的嗜酸性小颗粒。

3.X线检查 可见两肺气肿和膈肌下降。食管钡餐可见食管静脉曲张。

4.肺功能检查 不同程度的损害。

针对肝脏损害而言，可对新生儿胆汁淤积症可口服苯巴比妥3~5mg/（kg·d）和考来烯胺（cholestyramine）4~8g/d。同时应补充脂溶性维生素D和K。饮食中加中链甘油三酸酯和水溶性维生素。当出现肺部感染时，应及时采用抗生素。对于α₁-AT低的小儿即使无肺部症状，也应注意尽量不接触纸烟、尘埃和污染的空气。肝脏受累者直接静脉补充α₁-AT制剂并不适合，治愈的希望寄托在肝移植术，3年存活率约85%。以慢病毒为载体的基因治疗正在研究中，尚缺乏临床经验。

对于肺脏受累者而言，直接替代治疗包括静脉输注和雾化吸入α₁-AT制剂（人血浆中提取），对肝脏受累疗效较差，主要针对肺脏受累患儿，α₁-AT增强治疗（alpha-1 antitrypsin augmentation therapy）目的是增加血清和肺的α₁-AT水平。每周使用α₁-AT 4g：①可使下呼吸道的弹性硬蛋白酶-抗弹性硬蛋白酶达到平衡；②使血清α₁-AT水平维持超过临界水平；③肺内α₁-AT水平增加至正常的60%。

预后较差，15%肝脏受损患儿为新生儿期肝炎，约1/3患儿第一年出现肝硬化，约30%~50%的患儿死于进行性肝脏损害或肝硬化，肝功能衰竭多发生于肝硬化5~15年以后。亦有报道PiZZ型患儿于新生儿期出现肝炎症状后，临床和化验检查完全恢复正常，仅肝活检有轻度或中度肝硬化的病理改变。血清α₁-AT降低的人，都可能发生肺气肿。但杂合子PiMS和PiMZ型的患儿，若能避免吸烟、尘埃等环境因素影响，即使肺部已出现肺气肿的病理改变，亦可无临床症状或症状极轻，存活年龄与正常人一样。