英文名称 ：inherited disorders of surfactantmetabolism

遗传性表面活性物质代谢异常疾病（inherited disorders of surfactantmetabolism）是由基因突变引起的表面活性物质代谢异常所致的间质性肺疾病。肺泡表面活性物质是磷脂和蛋白质的复杂混合物。从妊娠24周开始由Ⅱ型上皮细胞分泌入气道，直到35周时才足量分泌。表面活性物质在肺泡空气界面形成一层薄膜，在每个呼气末保持低表面张力和防止肺泡塌陷。这层表面活性物质薄膜的伸展和稳定需要表面活性蛋白B和C。分泌后，表面蛋白质和脂质被呼吸道上皮细胞回收再循环利用。ATP结合盒转运子A3（ABCA3）是ABC家族的成员，ABCA3的主要功能是运输表面活性物质的重要脂质。

表面活性蛋白B（surfactant protein B，SP-B）、表面活性蛋白C（surfactant protein C，SP-C）和ABCA3基因的突变可以引起儿童间质性肺疾病，其组织病理学表现多种多样，包括脱屑性间质性肺炎（DIP）、婴儿慢性肺泡炎（CPI）、肺泡蛋白沉积症（PAP）和非特异性间质性肺炎（NSIP）。

1.表面活性蛋白B缺乏症

表面活性蛋白B缺乏症（SP-B deficiency）是一种常染色体隐性遗传病。表面活性蛋白B基因是位于人的第2染色体上。这个大约9.5kb基因编码一个2kb mRNA转录本。已识别30以上的隐性SP-B基因功能缺失的突变，导致SP-B的完全和部分缺失。最常见为121ins2基因突变，即在基因位置编码子121的g.1549的GAA替换C。此点突变导致移码并在第6外显子产生提前终止翻译的密码子，生成一种易变RNA转录物，使proSP-B及成熟SP-B缺乏，并引起SP-C前体蛋白的不完全表达。这一突变的基因频率估计为千分之一到三千分之一。这一突变占表面活性蛋白B缺乏症的70%。此基因突变来自其父母，无自发突变。

2.表面活性蛋白C基因异常和肺部疾病

表面活性蛋白C（surfactant protein C，SP-C）是由8号染色体上的SFTPC基因编码的。这个大约3.5kb的基因编码一个0.9KB的转录本，然后转录为191或197的氨基酸前蛋白。SP-C的前多肽经过一系列的蛋白水解切割产生35氨基酸疏水的成熟的SP-C蛋白。超过35个显性表达的SFTPC基因突变可引起从新生儿到成年人的急性和慢性肺疾病。约55%的突变病例为自发突变和散发病例。其余为遗传性的。这些突变可发生于整个基因的任何部位，包括错义、片段移位、插入、缺失和拼接位点的突变。最常见的突变为位于g.1295的T转为C，导致密码子73（I73T）的苏氨酸代替异亮氨酸。这个突变与25%的SP-C基因突变疾病相关。p.I73T的突变在散发病例和遗传病例均有发现。还有ISV4+1G＞C的突变，BRICHOS显性基因突变，如c.298 G＞A（G100S）、A116D的SP-C基因突变。

3.ATP结合盒转运子A3缺乏症

ATP结合盒转运子A3（ATP binding cassette transptor A3，ABCA3）基因突变为常染色体隐性遗传。ABCA3是一选择性表达的1704个氨基酸蛋白，它在板层小体的膜上发现。最初报道ABCA3基因突变是足月新生儿致命性肺疾病的一个原因，其临床表现类似于SP-B缺乏症。Bullard等取得195个病因学不明的患有慢性肺疾病儿童的DNA样本发现，4名脱屑性间质性肺炎患者中的3名（分别为16岁、23岁、11岁）有ABCA3两个等位基因突变，都有相同的错义突变（E292V）。

4.甲状腺转录因子1单倍剂量不足症

甲状腺转录因子1（thyroid transcription factor 1，TITF1）也被称为NKX2.1。TITF1转录因子是重要的同源盒基因家族的一个成员，影响对表面活性蛋白如SP-A、SP-B和SP-C、ABCA3产生和功能多种重要的基因表达。该基因位于染色体14的长臂（14q13.3）上。TITF1在甲状腺中表达，是甲状腺发育的关键，也表达于中枢神经系统，特别是在基底神经节。单倍剂量不足（haploinsufficiency）指一个等位基因突变后，另一个等位基因能正常表达，但这只有正常水平50%的蛋白质不足以维持细胞正常的生理功能。在足月或近足月的新生儿RDS和甲状腺功能减退患儿发现NKX2.1位点等位基因一侧完全缺失。在儿童ILD也发现NKX2.1位点等位基因一侧完全缺失。

1.表面活性蛋白B缺乏症

SP-B缺乏症导致异常的表面活性物质成分和功能，以及板层小体的结构破坏。卵磷脂的成分和合成在体外正常，但在受影响的婴儿用同位素示踪其表面活性物质的前体研究，与其他慢性肺病相似卵磷脂以一定程度减少。SP-B缺乏的同时有SP-C的不完全加工，导致6KDa的SP-C前体(氨基末端侧翼12个氨基酸)存在，而未加工的SP-C前体在体外抑制表面活性物质的功能，可以进一步增强SP-B缺乏症的表面活性物质功能缺失。

2.表面活性蛋白C基因异常和肺部疾病

成熟的SP-C和LPS的相互作用提示SP-C参加肺的监管。在SP-C敲除的小鼠，有肺泡的持续炎症和肺泡结构的进行性改变。在间质性肺疾病患者缺乏SP-C。SP-C的功能是建立在基于其特殊的结构和疏水性，但插入磷脂膜时，SP-C可干扰脂质的包装，促进脂质在膜内的运动。SP-C的生物生理学特性取决于其膜整个版图的螺旋结构，胜于其氨基酸顺序。前驱蛋白在成熟SP-C的介导下形成非共价的聚合体。SP-C基因突变可导致误叠的前SP-C在肺泡Ⅱ型上皮细胞细胞质如内质网、高尔体的聚集，导致细胞压力反应激活，随后细胞损伤和凋亡。突变的频率与突变致疾病的关系不详。

在成人的一项100例特发性肺纤维化的病例中，只有1例为SP-C基因173T突变，说明在老年患者的发生率低。然而在一项639例足月婴儿原因不明的急性和慢性肺疾病中，52(8%)例有SP-C基因突变。约一半的基因突变为新生突变，另一半为遗传其父母一方。

3.ATP结合盒转运子A3缺乏症

ABCA3位于板层小体内，有运输表面活性物质磷脂的作用，功能缺失可干扰板层小体的生物合成而引起间质性肺疾病。内质网局部ABCA3突变蛋白的部分或完全的表达可导致受影响细胞的死亡。

4.甲状腺转录因子1单倍剂量不足症

TTF1基因突变是否引起只有肺部表现的表型仍是未知的。然而，甲状腺功能可能是正常的，最初的神经系统症状是非特异性(肌张力低下、发育迟缓)，以后出现舞蹈症的发展。这一机制在婴幼儿ILD并未考虑到。由于TITF1单倍剂量不足引起的肺疾病机制可能与表面活物质成分生成下降特别是SP-B、SP-C和ABCA3有关。NKX2.1影响这些表面活性物质基因的表达，使其产生减少，低于临界水平，从而影响肺发育受阻而引起肺部疾病。

1.表面活性蛋白B缺乏症

可表现为最初描述的初生儿肺泡蛋白沉积症，但并不是所有的患儿均表现为肺泡蛋白沉积症。一些SP-B缺乏症的121lins2突变的纯合子在肺移植时，其肺部病理表现为肺泡腔内大量的肺泡巨噬细胞聚集如脱屑性间质性肺炎(DIP)和很少的肺泡蛋白沉着。其他发现包括非特异性不同程度的肺纤维化和肺泡细胞增生。超微结构发现，包括管状髓磷脂的缺乏、板层小体紊乱和异常出现的多囊体聚集，均说明了异常的脂质和分泌。

2.表面活性蛋白C基因异常和肺部疾病

组织学上表现多为NSIP、DIP、特发性肺纤维化、PAP及CPI。在成人多诊断为特发性肺纤维化。与SP-B基因突变相比，这些病理表现并非SP-C基因突变特异类型。肺泡Ⅱ型上皮细胞的超微结构检查偶尔会发现排列紊乱的板层小体和聚集的电子致密核心小囊泡一起出现。这些聚集包含免疫反应的SP-C前体，也代表了错误折叠和误转的聚合体。

3.ATP结合盒转运子A3缺乏症

随年龄不同，组织病理学特征可有PAP、DIP和NSIP。在所有ABCA3突变的肺活检样本中，电子显微镜可看到板层状小体缺乏或异常即反常位置的电子密度包涵体的板层小体异常如“煎蛋样”特征。

4.甲状腺转录因子1单倍剂量不足症

肺组织病理学表现出的表面活性物质平衡破坏的证据，至少部分有肺发育受阻。Ⅱ型肺泡上皮细胞增生，肺泡巨噬细胞聚集和间质增厚。肺组织病理学与表面活性物质功能不全者一致。

1.表面活性蛋白B缺乏症

唯一有效的治疗是肺移植。SP-B缺乏症婴儿对表面活性物质替代物显示一过性反应、对激素无反应。

2.表面活性蛋白C基因异常和肺部疾病

一些病例可自行改善，一些病例用激素治疗后改善，另一些需要肺移植。

3.ATP结合盒转运子A3缺乏症

体外实验有应用糖皮质激素可增加ABCA3的表达，但临床有待进一步证实。

4.甲状腺转录因子1单倍剂量不足症

无特异治疗。