英文名称 ：infectious disease

广义的感染性疾病（infectious disease）包括所有的由病原微生物感染导致的疾病，病原有病毒、细菌、寄生虫等，感染性疾病都具有传染性，只是强弱不同。通常说的传染病（communicable disease）是感染性疾病中可以引起暴发流行的传染性较强的几种。感染无处不在，无时不在，儿科领域的各个专业都会存在感染的问题。

目前国内儿科抗菌药物使用率高。对于儿科应用抗菌药物，无论是临床医师还是患儿家长都存在着认识上的误区，即不管患儿病情轻重，在没有明确诊断之前就应用抗菌药物，把抗菌药物作为一种万能药物来应用，使无指征用药的现象愈演愈烈。儿科广谱、高级抗生素使用多。目前一些临床医生错误地认为，抗生素愈新、价格愈贵、抗菌谱愈广，疗效愈好。这种用药方法忽略了不同抗生素的作用特点及同类品种抗生素之间的差别。目前，临床医师不合理使用广谱抗生素，不仅增加了药物副作用，还使细菌的耐药性增强。应根据标准指南及结合当地细菌耐药情况经验性选择使用抗生素，在应用抗生素之前尽可能获取标本送检培养，根据临床标本的细菌培养结果选用敏感且最窄谱的抗菌药物。国内儿科抗菌药物联合用药比例高。联合用药的目的是发挥药物协同作用，提高疗效减少不良反应，并延迟或减少耐药菌株的出现。但抗生素的联合应用必须严格掌握适应证，抗生素的滥用易导致耐药菌株产生，亦可使不良反应增加，甚至发生二重感染，给临床治疗带来极大困难。

近年来，细菌的抗生素耐药（antibiotic resistance）已成为一个全球性的问题，越来越多的细菌出现耐药，其耐药水平也越来越高。目前结核分枝杆菌耐药使结核病死灰复燃，肺炎链球菌耐药几乎使治疗此菌引起的呼吸道和中枢神经感染的第一线药物疗效尽失。由于多重耐药的发生，往往对付耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus，MRSA）的抗生素只有万古霉素有效，而对万古霉素中间金黄色葡萄球菌（vancomycin intermediate Staphylococcus aureus，VISA），甚至耐药葡萄球菌（vancomycin resistant Staphylococcus aureus，VRSA）已经在日本与美国出现；近年来还有不同地区出现其他的“超级细菌”，引起人们的恐慌。要对付细菌耐药性的挑战，临床医生和临床微生物学家的合作起着关键性的作用。临床微生物实验室在指导细菌感染性疾病的治疗上起了很重要的作用，不仅因药敏结果来自实验室，且各实验室认真细致的工作积累，为全球范围提供大量细菌耐药性数据，可及时准确报告耐药趋势，并对耐药性进行监控。对临床合理使用抗生素有指导意义。

耐药大多发生在滥用抗生素（abuse of antibiotics）的基础上。研究表明，一个单位或地区的某种抗生素耐药率的多少与该单位/地区这种抗生素的使用频度成正比。耐药菌株可以从一个地区/国家传到另一个地区/国家，甚至从动物传到人。我国不仅城市滥用抗生素情况严重，农业上动物饲养使用抗生素也非常普遍，因此，细菌耐药率非常之高。首都医科大学附属北京儿童医院监测发现，国内肺炎链球菌耐青霉素株已达75%，耐红霉素株更是高达90%以上，某些地区高达100%，多重耐药菌株比例逐年升高；虽然A族链球菌和B族链球菌对青霉素与头孢菌素类还都敏感，但对红霉素耐药已达90%左右；脓疱疮患儿分离的金黄色葡萄球菌中MRSA所占比例逐年增高，目前已达30%~40%，而且多重耐药也很普遍。近年来，我国耐碳青霉烯肠杆菌科细菌（CRE）的分离率有逐年上升趋势，儿科尤为严重，近年来儿童CRE分离率持续升高，高于成人监测结果。针对CRE的治疗药物选择十分有限。这些表明，国内临床致病菌的抗生素耐药问题日趋严重，应引起我们的重视。

细菌对抗生素的耐药机制是很复杂的问题。总的来说，一种为固有的或先天的非获得性的耐药，是由细菌染色体基因决定、代代相传的，较为稳定；另一种为获得性耐药（细菌从外界获得的耐药性，多为质粒介导的耐药）。固有耐药有种属特异性，如多数革兰氏阴性杆菌对万古霉素和甲氧西林耐药，肠球菌耐头孢菌素，厌氧菌耐氨基糖苷类等。质粒介导的耐药易于传播，在临床上尤为重要。目前研究表明，细菌获得性耐药的生化机制主要有：①灭活作用，即通过修饰或水解作用破坏抗生素的活性；②靶位变异，与抗生素结合的有效部位变异使药物不敏感而细菌生理功能正常；③药物累积不足，细菌膜蛋白功能改变，破坏药物吸收或增加药物泵出；④旁路产生，抗生素虽与靶位结合，但靶位的生理作用已被某种新生成分代替。前两种是主要机制和近来研究的热点。

一个耐药株可以同时具有多种耐药机制。如葡萄球菌四环素耐药可有靶位改变和药物主动外流增加；喹诺酮类耐药可有靶位改变和膜通透性改变；最典型代表是MRSA，其耐药基因mecA为编码78 000的PBP2a’分子，与β-内酰胺酶类抗生素耐药有交叉，所以即便头孢类抗生素体外药敏试验敏感，体内也一般无效。

临床医生应了解，单一的抗生素敏感试验（antibiotic susceptibility test）往往是不可靠的。只有将传统的方法、自动化仪器的方法和分子生物学方法结合起来，才能检出所有与临床有关的耐药菌株。临床微生物实验室常用纸片扩散法（K-B法）检测抗生素的敏感性，用琼脂稀释扩散法和试管稀释法检测最小抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC），或采用E-test纸片法和市售的抗生素试剂盒检测药物MIC，后者操作简单，但价格昂贵。最近几年，分子生物学技术，如核酸杂交法和PCR已逐渐成为细菌耐药性的检测手段，将来会应用越来越广泛。

微生物实验室应按医院内不同科别、感染部位、门诊或住院患者等不同因素分别编制抗生素药敏结果的监测信息，为当地病原菌分布和耐药趋势作出评估。由于耐药的模式和机制越来越多样化和复杂，实验室工作者必须将药敏数据的意义告诉临床医生，使其能选择出最佳治疗方案。如MRSA被认为是对所有β-内酰胺类（βlactam）抗生素交叉耐药，但体外药敏试验结果往往对一些头孢菌素类或其他β-内酰胺类抗生素酶抑制剂表现为敏感，这时应对报告进行修正或解释。又如表达为超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的克雷伯菌或大肠杆菌也可以对一些头孢菌素敏感，但用这些抗生素治疗往往失败。在这个意义上，要求临床医生对微生物学有足够的知识。

耐药问题的解决途径有三个：限制抗生素的滥用、制备新型抗生素和制备疫苗。目前，世界各大药业公司正在投入巨额资金开发新的抗生素，新药不断涌现。同时因有交叉耐药的问题，还没有一种真正抗多种耐药机制的抗生素问世。限制抗生素的滥用可以解决部分耐药问题，一方面可以减少耐药菌株产生的频率和速度，另一方面即使已经产生的耐药问题也可以通过限制使用而得到减轻。如日本在20世纪70年代，由于红霉素的滥用，肺炎链球菌红霉素耐药率高达60%~70%，90年代，随着红霉素在日本的使用频率减少，临床分离的耐红霉素肺炎链球菌大大减少。我国严重的细菌耐药现状引起专家和学者的重视，1999年我国儿科专家率先制定了呼吸道感染抗生素使用指南，指导临床合理使用抗生素。2012年8月1日，政府颁布并实施了《抗菌药物临床应用管理办法抗生素使用办法》，建立起抗菌药物临床应用分级管理制度，将抗菌药物分为非限制使用、限制使用和特殊使用三级管理，其效果有待观察。2017年国家儿童医学中心联合多个专业委员会提出《中国儿童合理使用抗菌药物行动计划（2017-2020）》呼吁抗菌药物合理应用。合理应用抗生素是个非常难的问题，我们要走的路还很长，要做的工作还很多。要不断加强对公众的宣传和对临床医务工作者的再教育，并与医疗体制改革和改变医务人员待遇结合起来。同时要限制抗生素在饲养业方面的应用。此外，研制与应用新疫苗，控制相应的感染性疾病，也是根本解决细菌的耐药问题和消灭细菌性疾病的途径之一。

抗生素的滥用使其副作用发生率增多，更应引起儿科医生的关注。20世纪70年代以前国内儿科广泛使用四环素类药物，影响了一代人的牙齿生长，是一个深刻的教训；氨基糖苷类药物引起的耳聋占国内聋哑人中的比例高达半数左右，不能不引起我们重视；β-内酰胺类引起的过敏反应及大环内酯类抗生素严重的肝脏毒性也屡有报道；喹诺酮类药物可影响幼小动物的骨骼生长，3岁以下儿童最好不用；多种抗生素可以引起肝肾损害，也应注意。然而，我们不能因噎废食，害怕副作用而拒绝应用敏感抗生素来治疗确诊的细菌感染性疾病，毕竟拯救患儿生命是第一位的。

总之，抗生素的产生与不断发展是人类历史上一件非常了不起的事情，是人们对付感染性疾病的里程碑。但也应看到，随着其发展和广泛应用，带来一些问题，其中主要是耐药性和副作用的问题，要解决这些问题，首先要做到合理使用。

利用主动免疫原理制备疫苗（vaccine）来预防儿童感染性疾病是20世纪医学的重大贡献。1974年，WHO作出决议实施计划免疫（extensive program of immunization，EPI），该计划包括在全球范围内使用针对白喉、百日咳、破伤风、脊髓灰质炎、结核和麻疹6种疾病的疫苗。1978年，纳入计划免疫的有4苗（卡介苗、脊髓灰质炎疫苗、百白破疫苗和麻疹疫苗）预防6病（结核、脊髓灰质炎疫苗、百日咳、破伤风、白喉和麻疹）；2002年增加乙肝疫苗（6苗）预防乙型肝炎（8病）；2007年增加麻腮风疫苗、乙脑疫苗、A群流脑疫苗、A+C群流脑疫苗、甲肝疫苗（11苗）预防13病（再加腮腺炎、风疹、乙脑、流脑和甲型肝炎），另外出血热疫苗、炭疽疫苗、钩端螺旋体疫苗用于特定人群，不仅是儿童。1993年开始，开展了强化免疫活动来消灭脊髓灰质炎，使我国进入了消灭脊髓灰质炎的最后阶段。1990年在纽约世界儿童高级会议（World Summit for Children）发起组织了儿童免疫倡议（Children Vaccine Initiative，CVI）。1999年，在CVI基础上组成全球疫苗与免疫联盟（Global Alliance for Vaccine and Immunization，GAVI）。目的在于提高、协调、促进开发疫苗，并引入改进现有疫苗及新疫苗，以加强保护全球儿童免受感染性疾病的侵害。可以预料，进入21世纪后，儿童免疫将会取得更大进展。

近年来，疫苗的研究取得很大进展，许多细菌疫苗发挥了重要的作用，目前已经上市使用的有肺炎链球菌疫苗、流感嗜血杆菌疫苗、伤寒、副伤寒疫苗、霍乱疫苗和百日咳疫苗等。肺炎链球菌和流感嗜血杆菌是严重危害儿童健康的主要致病菌，能引起化脓性脑膜炎、肺炎、败血症和急性中耳炎等感染性疾病。WHO希望将这两种疫苗纳入各国的EPI中去，但我国这两种细菌的致病情况，即疾病负担（diseases burden）迄今并不很清楚。因此，我们着重介绍这两种疫苗。

（一）肺炎链球菌疫苗

1.概述

荚膜多糖是肺炎链球菌分型的依据，也是致病的主要因素。到目前为止，肺炎链球菌有97种，但经常引起人类感染的只有20余种血清型，儿童常见血清型更少。这些血清型不但经常引起侵袭性感染，而且是耐药菌株的常见型。

2.肺炎链球菌多糖疫苗

由提纯的细菌荚膜多糖制备的疫苗为多糖疫苗（polysaccharide vaccines）。主要有23价的多糖疫苗。23价至少覆盖85%~90%引起成人和儿童侵袭性感染的血清型，有效性为61%~75%。23价多糖疫苗可诱导特异性抗体产生，增强淋巴细胞和吞噬细胞的调理、吞噬和杀菌功能。注射后2~3周，80%以上健康年轻人血清中的特异性抗体升高2倍以上，并可维持5~10年。疫苗的安全性较好。注射后一般出现轻微的局部不良反应（注射部位疼痛和红肿），48小时以内可消失。个别出现全身不良反应（发热和肌痛）和局部严重反应（局部硬结）。全身严重反应（过敏反应）很罕见。推荐使用多糖疫苗的人群为：①>2岁儿童和>65岁老年人；②镰状细胞病；③功能性或解剖性无脾；④肾病综合征或慢性肾衰；⑤各种原因的免疫缺陷，包括器官移植和长期全身使用类固醇；⑥脑脊液漏；⑦HIV感染。

多糖疫苗不足之处：①由于荚膜多糖是非T细胞依赖性半抗原，不能诱导T细胞的记忆应答，因而对免疫系统尚未发育完全的2岁以下的婴幼儿的免疫效果很差或无效，而<2岁儿童又是侵袭性感染和脑膜感染的高发年龄组（因为此时从母体获得的抗体已经消失，自身产生的抗体水平很低）；②对某些患者提供的保护作用是有限的，例如免疫缺陷和血液恶性肿瘤；③不能降低呼吸道黏膜肺炎链球菌的带菌率。

3.肺炎链球菌结合疫苗

肺炎链球菌多糖-蛋白结合疫苗（polysaccharide protein conjugate vaccines）是在多糖的基础上加蛋白载体，由非T细胞依赖性抗原（T-cell independent antigen）变为T细胞依赖性抗原（T-cell dependent antigen），以增加免疫原性。目前主要开发出5种结合疫苗，在多糖上分别加白喉类毒素（PncD）、破伤风类毒素（PncT）、CRM197蛋白（Pnc-CRM）等。结合疫苗不仅能够诱导产生足够量的特异性抗体，还能诱导免疫记忆，因此可以抗侵袭性感染（肺炎、脑膜炎和败血症等）和急性中耳炎，还能降低肺炎链球菌在鼻咽部的带菌率。美国儿童最常见的7种血清型分别是4、6B、9V、14、18C、19F和23F，占所有菌株的75%。以此为依据推出一种7价结合疫苗（PCV-7），临床研究表明可覆盖86%的菌血症、83%的脑膜炎、64%急性中耳炎；另有10价（PCV7+1、5和7F三型）和13价（PCV10+3、6A和19A三型）结合疫苗，PCV-13可覆盖高达92%的侵袭性感染。我们2010年的资料表明PCV-7和PCV-10在中国北京地区上呼吸道感染儿童中的覆盖率为43.6%，PCV-13覆盖率为60%。2006~2012年多中心的研究资料显示：7价、10价和13价PCV在中国儿童侵袭性肺炎链球菌疾病中的覆盖率分别是65.8%、78.3%和89.9%。

肺炎链球菌结合疫苗安全性好，其不良反应多很轻微。美国CDC指出PCV-13的不良反应主要有：大约半数的孩子会出现短暂的困倦、食欲减退或者接种部位的红肿；大约三分之一的孩子会有轻度发热，5%会有高热，80%的接种儿童会有轻度的烦躁和易激惹，严重的过敏反应非常罕见，一般发生在接种后几分钟或几小时之内。我国于2008年9月引进了PCV-7疫苗，现在推荐的常规免疫程序是3、4、5月龄进行基础免疫各1次，12~15月龄加强免疫1次。但尚未将其纳入计划免疫，厂商资料显示目前仅有1%的适龄中国儿童接种了该疫苗，且大多集中在大城市。

（二）流感嗜血杆菌疫苗

1.概况

流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae，Hi）分为有荚膜（capsule）和无荚膜两种：无荚膜菌株称之为未定型（non typable），有荚膜菌株根据荚膜多糖抗原结构不同分为6个血清型（a~f）。b型（Hib）荚膜结构是磷酸多核糖核酸（PRP），是引起<5岁儿童严重感染和死亡的最常见病原菌之一。

2.b型流感嗜血杆菌结合疫苗（Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine）

目前主要开发出多种结合疫苗登记注册，PRP基础上分别加白喉类毒素（PRP-D）、破伤风类毒素（PRP-T）、CRM197蛋白（PRP-CRM或HbOC）、脑膜炎球菌外膜蛋白复合物（PRP-OMP）。

在欧洲和美国，Hib结合疫苗抗侵袭性感染的有效性>90%。美国自从1988年使用结合疫苗以来，1993年<5岁儿童中Hib侵袭性感染的发病率下降了>95%。在冈比亚Hib结合疫苗抗侵袭性感染有效性与发达国家相同，该国儿童脑膜炎发病率由使用疫苗前的每年200/10万人下降到使用疫苗后的每年21/10万人。另外从X线诊断学上判断，结合疫苗接种组的肺炎发病率减少>20%。这提示所有严重肺炎中的1/5是由Hib引起的。这种结合疫苗可以降低疫苗接种者鼻咽部的带菌率，减少病原体在易感小儿中的传播。对大比例的易感人群进行免疫接种，由于清除了循环中的病原体，大大减少了疾病的发生，这对仅有60%~80%的小儿可以进行免疫接种的国家特别重要。

Hib结合疫苗能与DTP疫苗同时注射，副作用比单独使用DTP时无明显增加。一般局部反应有发热、皮疹和易激惹等。

目前存在的问题：①流感嗜血杆菌疾病在亚洲包括我国的流行病学资料还很少；②流感嗜血杆菌疫苗接种时间与MMR（麻疹-腮腺炎-风疹）等相同，需要开发联合疫苗，即一针多苗；③结合疫苗价格较贵。

（三）其他细菌疫苗

已有伤寒、痢疾和霍乱多种疫苗研制成功，并已经或准备应用于流行地区的预防。百日咳疫苗有全细胞与无细胞两种，前者用得较多，为DTP的成分，用于儿童免疫；有的国家应用后者，但两者均不能保持终身免疫，这是国外年长儿与幼儿百日咳仍有发生的原因。A族链球菌疫苗因为难以克服与人体组织共同抗原引起损害的缺点，研究进展很慢。B族链球菌疫苗的研究正在进行，北京儿童医院在这方面也做了一些工作。