英文名称 ：new variant Creutzfeldt-Jakob disease

人类的第一例新变异型克-雅病（new variant Creutzfeldt-Jakob disease，nvCJD）是于1995年出现的。本病的病理改变和临床结局酷似克鲁茨非尔德-雅各布病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD，克-雅病）和牛海绵状脑病（bovine spongiform encephalopathy，BSE），俗称“疯牛病”，而且其出现与BSE有密切关系。因此，为对本病有个比较清楚的认识，首先简要回顾CJD和BSE。

克-雅病（CJD）：CJD是以中枢神经系统的退行性变为主要病理改变的一种散发性疾病。发病年龄多在50~75岁之间，多以精神衰退（记忆力减退、情绪改变、判断障碍、平衡及运动障碍等）起病。疾病进展期出现幻觉、意识障碍、谵妄、无欲状、痴呆、肌阵挛、肌强直等。多数患者于发病6个月以内死亡。

本病的病理改变很特别：脑组织呈广泛的空泡样变或海绵状改变，大脑萎缩，神经细胞丧失。电镜研究发现脑内有由淀粉样蛋白质组成的纤丝。进一步研究发现本病患者脑组织内有抗蛋白酶的蛋白质（PrP）。对于这些蛋白质的理化、免疫学以及分子生物学特征的研究提示，这些蛋白质很可能是与引起羊瘙痒症的朊毒体或朊蛋白或普里昂（prion or prion protein）同一类的致病性蛋白质。使用从人类尸体脑组织提取的制剂或用人硬脑脊膜进行修补、角膜移植等曾引起本病医源性传播，但对散发型CJD尚无证据表明是自然发生的感染性疾病，而很可能是PrP的基因发生突变的结果。在有明确传播史的情况下，CJD的潜伏期很长，可达20年以上。但输血以及同患者密切接触并不传播此病。本病的发病率在不同国家和地区十分一致，大约是1／百万。

牛海绵状脑病：即BSE是于1986年在英国首先被识别的牛的海绵状脑病。在其后的数年中，英国BSE病牛的头数多达16.6万。在1992~1993年该病在牛中的流行达到了高峰。从那以后病畜头数逐年减少，目前已减少到很低。该病流行的原因是，用受羊瘙痒症（scrapie）因子感染的羊的肉和骨制成的饲料饲养牛造成的。而羊瘙痒症是相当于绵羊或山羊的海绵状脑病。其感染因子是普里昂。

英国学者对患BSE的牛以及大量实验动物的研究表明，受BSE因子感染动物的脑和脊髓传染性最强，淋巴结和肠淋巴组织有一定传染性，而肌肉、血液和乳汁没有可测定出的传染性。

患BSE的牛主要临床表现是以下3个方面：①行为的改变：最常见的是不安、疯狂和紧张；②体位和运动的异常：后肢的共济失调、震颤和跌倒；③感觉的改变：主要表现为对声音和接触的知觉异常。大多数（87%）病畜兼具这三方面的神经系统表现。病程（从最早的体征出现到死亡或宰杀）通常是数周至数月。

新变异型克-雅病（nvCJD）：按照Stewart和Ironside所下的定义，nvCJD是由于暴露于牛海绵状脑病因子而造成的具有特征性临床和神经病理学特点的新的人类普里昂疾病。

当前的证据强烈支持nvCJD与BSE有因果关系。有关研究人员普遍接受了这样一个结论：nvCJD是BSE的病原学因子在人类造成的疾病。对实验性nvCJD因子的定型研究确定了nvCJD的病原体与在BSE中鉴定的因子相同。

普里昂的英文名称为prion，来自proteinaceous infectious particles即抗蛋白酶的感染性粒子。研究工作中常以PrP即普里昂蛋白（prion protein）代表这种粒子。人类的PrP是由253个氨基酸组成的蛋白质，其基因在第20对染色体的短臂上。PrP在不同类型细胞中表达，但主要在神经元中表达。其分子量为27~30kD。研究人员将这种在正常细胞中表达的PrP称为PrP^c，其中的c代表正常细胞。正常的PrP^c有保护神经元的作用，并且是对蛋白酶敏感的。它并不引起疾病。异常的普里昂蛋白则是PrP的翻译后修饰型的PrP即PrP^Sc，其中的Sc代表scrapie，即羊瘙痒症，也就是说PrP^Sc是在绵羊引起瘙痒症的那种PrP。PrP^Sc对蛋白酶部分抵抗，是一种疏水性蛋白质。它对辐射灭活、热和强化学品处理有高度抵抗性。PrP^Sc是一种具有传染性的蛋白质。在同一种属的动物，PrP^Sc和PrP^c的氨基酸组成和序列相同，只是空间构型不同。这表现在这两种PrP的α-螺旋和β-片层（beta-sheet）占整个分子的长度百分比不同，PrP^c的α-螺旋和β-片层分别为42%和3%；但PrP^Sc的则分别是30%和43%，足见其空间构型有很大的差别。

PrP^c引起人类疾病机制可能有两种。一种是原有的PrP^c转变为PrP^Sc。研究表明，PrP^c基因发生某种突变时，可使表达的PrP^c转变为PrP^Sc。而已经出现的PrP^Sc在细胞内或在细胞表面与PrP^Sc遭遇时，形成杂合二聚体或三聚体，使PrP^c转变为PrP^Sc，这一过程似乎是一种自动催化反应，不需要化学修饰，可使PrP^Sc呈指数式增多。因为PrP^Sc对细胞内溶酶体中的蛋白酶有抵抗性，不会受到破坏，当它蓄积到一定程度时即引起脑组织的海绵状病变。PrP^c基因的突变可有家族性，这便可以解释家族性朊病毒病如家族性CJD和致死性家族性失眠症（fatal familial insomnia，FFI）。另外一种可能的机制是，外源性的PrP^Sc感染人体后到达脑组织细胞，如其量很大，可能直接引起脑组织的损害。但更可能的机制也许是这种外源性PrP^Sc在与内源性PrP^c遭遇时，也可能使其大量转变为PrP^Sc而造成病变。

新变异型克-雅病或变异型克-雅病（vCJD）是一种获得性人类普里昂（prion）病，它在神经病学、神经病理学和生物化学的表型方面，与其他的普里昂病不同。通过PrP^Sc的蓄积的判断，有报告表明在vCJD和数种普里昂病的动物模型中，有外周组织，如扁桃体、脾脏和淋巴结的受累。研究人员对散发型CJD和变异型CJD的人类CNS和非CNS组织中的PrP^Sc分布及水平。用一种被称为SOFIA的敏感免疫测定方法测定了sCJD和vCJD患者的体液中以及vCJD感染的人源化转基因小鼠中的PrP^Sc水平。其结果在非CNS组织中PrP^Sc的水平sCJD和vCJD之间无显著性差异，而且比在中枢神经系统中的低数个对数。用蛋白质错误折叠周期性扩增（PMCA），继而用SOFIA，只在脑脊液中测到了PrP^Sc，而在尿液和血液中没有测到。

牛海绵状脑病是牛的一种蛋白质（分子）异常折叠引起的疾病，它属于可传播的海绵状脑病（TSE）或普里昂疾病。这组疾病还包括绵羊和山羊的瘙痒症、鹿类的慢性消耗性疾病和人类的克-雅病，特别是变异型克-雅病。这类疾病的医源性传播途径包括通过血液、血液成分、组织和生长激素等传播。传染性与组织或体液的性质相关，同时还与暴露的组织或体液的量、暴露的时间长短以及传播的路径相关。至今尚未发现尿促性腺激素制剂传播这类疾病的报道。

关于新变异型克-雅病的传染源，虽然尚无任何直接或间接的证据，但有关研究人员相当一致地认为与进食牛肉有关。然而，欧洲和世界卫生组织有关的文件明确表明，牛的一般食用的肌肉，传染性很小，而传染性最强的是中枢神经系统，即脑和脊髓。因此，用可能含有这类中枢神经组织的牛肉制成的食品可能具有较强的传染性。但在这方面尚无证据。

本病的传播途径似乎已明确，一般认为是经食用牛肉等传播，但在nvCJD或BSE主要发生的英国，牛肉是主要食物之一，何以只有极少数人患nvCJD而绝大部分人安然无恙？亦是难以解释的现象。

易感人群似乎是以青壮年为主。与既往史、家族史等无关。

从1996年10月到2011年3月，英国报告了175例vCJD，法国25例，西班牙5例，爱尔兰4例，荷兰和美国各3例，加拿大、意大利和葡萄牙各2例，日本、沙特阿拉伯和我国台湾各1例，共计224例。英国的vCJD病例数在2000年达到高峰，死亡28例。

vCJD病例中位年龄为28岁，而散发型CJD中位年龄为68岁。vCJD的病程为14个月，而散发型CJD的则是4.5个月。第1例vCJD患者是1994年发病的。

荷兰的一项调查表明，在从1998年至2009年的12年期间，该国经神经病理学证实的普里昂病患者有162例。其年死亡率较稳定，在0.63~1.53／百万。医源性传播罕见，主要与硬脑（脊）膜移植有关。有人对散发型、变异型CJD、医源性和遗传性普里昂病进行了全基因组相关性研究（GWAS）。研究中对2000份标本和6015份对照进行了分析。结果表明，PRNP基因座与所有地理和病原组都高度相关。没有非PRNP基因座在荟萃分析中取得显著性。总体有14个单核苷酸多态性有相关性。PRNP基因座只包含强的在人类普里昂疾病中普遍起作用的危险因子。

以下试验有辅助诊断意义：脑脊液中神经元特异性enolase≥35ng／ml，胶质蛋白S100≥8ng／ml，以及所谓14-3-3蛋白质和tau蛋白阳性，则在临床表现与本病相符时，十分支持本病的诊断。有报告表明，对扁桃体活检组织标本以针对PrPsc的单克隆抗体进行Western印迹检查，可以做到早期诊断BSE，但用这样的方法能否诊断nvCJD，尚未确定。虽有人报告用单光子发射计算机化体层扫描（SPECT）技术对nvCJD的诊断颇有帮助，但并不是本病特异的。

2009年有研究者报告，链霉素在病理性朊蛋白（PrP^Sc）的测定方面代表一种新的、有吸引力的方法¹⁷。用该方法，以Western印迹方法很容易地在患263K瘙痒症的地鼠和C506M3瘙痒症毒株攻击的C57Bl／6野生型小鼠测定到了PrP^Sc。研究者证实链霉素可使克-雅病患者脑组织中的PrP^Sc沉淀。使用链霉素的检测方法对脑组织内的PrP^Sc，特异性和敏感度都达到了100%。使用链霉素的要点是，在进行Western印迹试验前，在组织匀浆中加入链霉素溶液，使其终浓度为0.14M，以17 000g离心15分钟。看到沉渣上方轻度乳白色区后，再进行一次离心，将沉淀用4%的SDS变性溶液重新溶解，在100℃煮沸10分钟，然后进行Western印迹试验。

无论对克-雅病还是对新变异型克-雅病，目前尚无特异治疗。一旦诊断确立，应对患者进行全面对症及支持治疗。

本病的控制在于采取措施禁止在反刍动物饲料中加入反刍动物的组织，在屠宰或炼脂操作程序中采取措施保证灭活所有受了感染牲畜的朊蛋白或普里昂。控制nvCJD还包括通过禁止食用动物的各种组织来减少对BSE因子的暴露。全国以及全世界对BSE和nvCJD的监测也对限制本病有益。世界卫生组织（WHO）欧洲联盟（EU）的有关机构为防止BSE对人类的传播，制定了一系列的指南和要求，其中包括上述措施，以及对牛不同组织传染性的分级。根据其要点可以认为，食用牛乳、乳制品、牛肉等均不至引起本病的发生。但过去当地市场上曾有用牛骨（包括脊椎骨，很可能包括脊髓）不经高温处理而制成的调味品，这类食品有可能传播本病。虽然至今为止，尚无任何证据表明用牛的中枢神经组织以外的组织制备的医药产品引起nvCJD发生，但用牛的不同组织制造医药产品时，应高度限制原料的来源（即应取材于无BSE国家的牛）、生产过程中应有消除普里昂或类似病原物质的措施。近年提出的羊和牛中的非典型普里昂病（atypical forms of prion diseases）的出现应引起有关方面的重视。