登革热（dengue fever，DF）和登革出血热（dengue hemorrhagic fever，DHF）是分布最广、发病最多、危害较大的一种虫媒病毒性疾病，由黄病毒科黄病毒属的登革病毒所引起。登革热的临床表现主要以高热、头痛、肌肉和关节痛为主，可伴有皮疹、淋巴结肿大和白细胞减少。登革出血热的临床特征为出血、血液浓缩、低血浆蛋白及凝血异常，有休克者为登革休克综合征（dengue shock syndrome，DSS）。2005~2012年我国共报告登革热病例3044例，广东省病例数最多，有本地发病及输入的病例。

自1779年印度尼西亚的雅加达首先报道暴发DF以来至今已有200多年的历史，当时根据其症状称之为“断骨热”或“痛骨热”等。直到1907年Ashhar和Gruig才提出DF的病原体可能是一种病毒。1944年和1956年先后分离出四种血清型（1～4型）的病毒，型与型之间各具特异性抗原，后来从世界各地分离的毒株均属于这4个血清型范畴。目前4个血清型的登革病毒基因组全序列均有报道，型内的不同毒株可根据基因组序列的差异分为若干基因型。

登革病毒（dengue virus，DENV）为球形颗粒，直径为45~55nm。成熟的病毒颗粒含有感染性的单股RNA，它与壳体蛋白C构成毒粒的核衣壳。核壳体外面包有一脂双层膜，膜内镶嵌着包膜糖蛋白E和非糖基化膜蛋白M。登革病毒感染的细胞内还含有包膜蛋白M的前体（PrM），它是一种糖蛋白。

登革病毒易受各种理化因子的影响。对乙醚和酸敏感，紫外线照射、甲醛溶液、高锰酸钾、离子型或非离子型去污剂以及56℃处理30分钟都可将病毒灭活。可以在-70℃或冷冻干燥状态下长期保存。

人被登革病毒感染后，血清中首先出现IgM抗体，持续存在约8周。IgM抗体出现后1~2日内IgG抗体才出现，IgG可长期持续存在。在地方性流行区，仅小儿及外来的易感者容易受感染，成人大多已获免疫力。产妇可将抗体传递给婴儿，故6个月以内的婴儿很少发病。机体产生抗登革病毒的IgA抗体的动力学机制与IgG相似。

1.传染源

已知的登革病毒的自然宿主是人、低等灵长类动物和蚊。在丛林型疫源地区，猴类动物是主要的传染源和宿主;在城市型疫源地区，隐性感染者和患者是主要的传染源和宿主，患者在发病前一天和发病后5天内为病毒血症期，传染性最强。

2.传播途径

传播媒介以埃及伊蚊（Aedes aegypti）和白纹伊蚊（Aedes albopictus）为主，其中埃及伊蚊被认为是最有效媒介，在北纬30°和南纬20°之间的地区均有发现。一般认为埃及伊蚊是城市型登革热的主要传播媒介；白纹伊蚊是丛林型和农村地区的主要传播媒介。蚊在叮咬了染毒个体后，可直接通过改换叮咬对象传播病毒，或病毒在唾液腺中繁殖8~10日后再吸血时传播病毒。被感染的蚊可终生保持传播登革病毒的能力，并可经卵传给后代，埃及伊蚊的卵对干燥有很强的抗性，能长期存活。这些事实可解释DF突变暴发的原因。

3.人群易感性

人群对登革病毒普遍易感，并与暴露于媒介伊蚊机会有关。DV感染后产生同型免疫抗体，可保持1~4年或更长，对异型免疫力只持续数月的短暂时间。如果第二次感染不同型DV，会引起免疫系统过度反应，增加发生DHF/DDS风险。在地方性登革热流行区，由于长期受病原体显性、隐性感染的结果，人群获得性免疫随年龄增长而增强，表现在低年龄组发病率高。而在输入性流行区，因人群获得性免疫低下或缺乏，对DV普遍易感。流行时有明显的家庭聚集性。

4.流行特征（epidemiological characteristics）

据WHO估计，目前有超过100个国家，约25亿人处于登革病毒的威胁中，每年有约一亿新感染病例。其中有50万病例需要住院，约2万~3万病例死于重症登革热或登革出血热（其中大部分是儿童）。大多数国家同时存在3~4个型登革病毒流行。我国的海南、广东、广西、福建和台湾等是登革热的流行区。因为本病由蚊类传播，所以有一定的季节性，流行常见于夏末或初秋气候湿热的季节中。20世纪40年代初期，登革热在我国东南沿海多个省份和台湾全岛流行，并蔓延到内地的南昌、汉口等地。此后经过30多年静息期，1978年突然在广东省佛山地区发生暴发，迄今我国发生登革热暴发或流行以及本地感染病例的地区有：广东、海南、广西、台湾、福建、澳门、香港以及浙江（慈溪）、江苏（兴化）、云南边境等地区。全国1978~2007年共报告登革热733907例，死亡541例。目前，DF已经发展成一个日益严重的全球性公共卫生问题。2012年，DF被列为全球最重要的蚊虫传播性疾病。

DHF主要在亚洲、美洲和一些太平洋岛屿上发生，其中亚洲国家病例数比其他地区多得多。在亚洲，DHF主要影响儿童健康，多见于7～12岁、具有免疫力、营养状况良好的女孩，15岁后再患DHF的较为罕见。20世纪90年代以来，东南亚DHF的发病率居高不下，特别是泰国和越南发病占亚洲的2/3以上。在这些地区，登革出血热是住院儿童发病和死亡的十大原因之一。

人被带登革病毒的蚊虫叮咬后，病毒在皮肤和淋巴组织内增殖，可引起局部皮肤斑丘疹及瘀斑疹，取此处皮肤活检，可发现血管内皮细胞肿胀，血管周围水肿和单核细胞浸润。

登革出血热病例常涉及多器官出血（hemorrhage），最常见是瘀斑状出血，出血频度依次为皮肤、皮下、胃肠道黏膜、心脏、肝脏和脾。胸膜腔、心包腔和腹膜腔等浆液腔，均可见不同程度的渗液，但以胸腔积液最常见。显微镜下可见全身大多数器官均有不同程度的出血，毛细血管和毛细血管前小动脉的内皮细胞肿胀，血管周围水肿及单核细胞浸润等。在肝脏出现肝细胞局灶性坏死、肿胀，康西耳曼氏体和库普弗细胞透明坏死。脾脏和淋巴结中可见未成熟淋巴细胞、浆细胞和窦状细胞增殖。骨髓再生不良，胸腺急性萎缩，脾血管淋巴鞘中及淋巴结副皮质区中的细胞萎缩和消失。心肌及随意肌非特异性病变，脑膜出血，脑内神经胶质细胞增生及白细胞浸润。

DF至DHF的致病机制尚未阐明，目前主要有两种假说。一是二次感染假说（secondary infection hypothesis），又可分为Russell提出的过敏理论和Halstead提出的感染中依赖抗体增强作用（antibody-dependent enhancement of infection，ADE）。这一假说认为DHF是由于第一次登革病毒感染五年内又获异型病毒的二次感染，尤其是登革2型病毒的感染，新病毒作为抗原和原有抗体结合形成抗原抗体复合物，激活补体系统产生过敏毒素，或提高单核细胞吞噬作用，使病毒能进入单核细胞内增殖，产生免疫增强作用。近三十年来，二次感染假说在登革病毒致病机制、免疫学和疫苗学研究中占据统治地位，但ADE和DHF/DSS的因果关系一直未被实验证实。第二种假说是Rosen提出的强毒力病毒理论（virulent virustheory），即DHF/DSS的发生是受一种毒力更强的登革病毒生物型的感染。登革热发病机制复杂且为多因素，但目前尚没有任何一个假设独立因素足以解释重症疾病的发生，所以开展宿主基因背景、病毒生物学及免疫应答等多种因素研究对深入阐明登革热发病机制非常重要。

1.血象及血液学检查

外周血全部细胞减少，主要为中性粒细胞显著降低，血小板减少的程度不一，在出血型病例常显著减少，低至20×10⁹/L或更少。凝血时间大多延长，血块收缩在24小时内大多不完全，在出血型病例血细胞比容可增加20%或更多。血清蛋白降低，形成凝血因子低下及凝血障碍。一般来说，血清蛋白减少、血容量过低和血清转氨酶和尿素氮水平都可略提高，血纤维蛋白原过少及补体缺失与疾病的严重性相关。

2.血清学检查

登革病毒不同型的血清学鉴定很复杂，因为登革病毒四个型和黄病毒家族的其他成员之间有共同的抗原决定簇，存在交叉反应抗体。因此在检查患者血清抗体时，用两种以上的方法得到的结果均为阳性，且双份血清抗体效价4倍增高时才有诊断意义。可用血凝抑制（HI）、补体结合（CF）、中和试验（NT）等常规血清方法，免疫荧光（IF）、酶联免疫吸附（ELISA）、放射免疫（RIA）等快速诊断方法进行检测。其中最常用的是ELISA和HIT。此方法操作简便、快速、敏感、标本采集时间限制较小，由于检测抗体（如：IgM、IgG）要在病发第5天后出现，故不适用于早期DENV感染的快速诊断。DENV感染后早期诊断可通过测定NS1（non-structural protein 1）抗原进行。

血清学诊断是DENV感染应用最广泛的常规检测技术，而且可以区分初次感染与二次感染。初次感染（primary infection）：在发热开始后第5～6天时IgM抗体升高，第7～10天后IgG也缓慢升高，主要为IgM升高；二次感染（superinfection）：IgM通常低于初次感染，但IgG在发热后急性期1～2天迅速升高，而且甚至会在接下来的两周持续升高。

3.病毒分离

在DENV感染发热期，患者的血清、血浆或白细胞中均可分离出DENV，而采集血液样本进行DENV的分离培养的最佳时机为发热第1～5天内。DENV的分离培养可通过活蚊（如：成蚊胸内接种）、蚊虫细胞（如：白纹伊蚊C6/36细胞株、埃及伊蚊AP-61细胞株、安邦巨蚊TRA-284细胞株等）、哺乳动物细胞（如：Vero、LLC-MK2、BHK-21等）及动物（如：乳鼠颅内接种）进行。活蚊分离培养DENV是最敏感的DENV分离培养的方法．应用蚊虫细胞接种DENV是近年较常用的方法，其中白纹伊蚊C6/36细胞株应用最广泛。此法检测快速、敏感性高、经济实用，已经成为DENV分离培养的标准技术。

DENV的分离培养是诊断DENV感染的金标准。此诊断方法能够对感染急性期病例进行诊断，同时还可以鉴别各DENV血清型（DENV-1、DENV-2、DENV-3、DENV-4），但由于此诊断方法相对耗时较多，对实验室检测仪器设备条件及操作者的专业技术要求较高，故不适用于DENV的快速诊断。

4.分子生物学方法

DENV的分子生物学诊断主要应用于感染急性期的诊断。此方法具有较高的敏感性、特异性和重复性，而且诊断快速、操作简便。目前，PCR及PCR相关检测技术已经成为DENV感染诊断的一种常规检测方法。DENV感染的分子生物学诊断方法主要包括逆转录-聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）、实时荧光定量RT-PCR（real-time fluorescent quantitative，RT-PCR）、巢式（nested）RT-PCR、转录介导的基因扩增技术（transcription-mediated amplification，TMA）等。

至今尚无特效药物治疗登革热，主要应尽早确诊。确诊后首先进行基础治疗，包括卧床休息，避免劳累，多饮水，常进菜汤、果汁等流质或半流质食物，使大小便通畅，保护皮肤及口腔清洁，避免继发感染。其次为对症治疗，包括补液、用退热剂和镇痛药控制发热和疼痛等。阿司匹林、安乃近等解热药物有增加出血倾向，应禁止使用。肾上腺皮质激素可抑制体温中枢对致热源的反应，可常规短期（约3日）应用。

对登革出血热主要为对症治疗，应严密观察休克早期征象，以血小板和血细胞比容作为观察指征，注意补充血容量、调整电解质平衡，纠正休克和控制出血等。

由于在早期难以将DF和DHF区分开，因此有必要经常进行血小板计数和血浓度测量。当血小板数下降、血浓度水平上升时表明在向休克症状方面发展。脉压下降，低血压表明休克，此时必须进行紧急处理。DHF/DSS的主要问题是液体损失而不是血液损失，因此治疗方案必须针对血容量和血压的保持，用等渗或半等渗盐溶液扩充并维持血容量，1~2日后可减轻症状。

凝血因子的减少表明有弥漫性血管内凝血，此时要求注射肝素和替代凝血因子。出血严重时常需输血，并尽可能输新鲜的全血；浓缩的血小板注射也是必要的。需要密切进行临床和实验室监测。一旦血容量纠正，血压恢复正常，输液速度应减慢，以防血容量过多导致心搏骤停。

在患者退热后至少需连续观察一天。患者开始恢复的标志是外渗液迅速被吸收，血细胞比容下降。出院标准（discharge criteria）为：①停用退热剂24小时无发热，且食欲恢复；②临床症状改善；③休克恢复后至少观察3天；④无胸腔积液或腹水所致的呼吸窘迫；⑤血细胞比容稳定；⑥血小板计数＞50×10⁹/ L。恢复期血清样本可在出院时采集。

灭蚊、防蚊是预防登革热的唯一方法。消除蚊虫孳生地是扑灭蚊媒的重要手段，主要措施包括填平洼地、翻盆倒罐、铲除杂草、堵塞植物容器、加强轮胎管理、饮用水缸严密加盖并经常洗刷换水等。去流行地区旅行，注意使用防蚊药及蚊帐。伊蚊喜在黄昏或凌晨叮咬人群，易感人群应在此时穿外衣以减少皮肤暴露，并涂布各类昆虫驱避剂。此病的传染源主要是患者，患者发病前数小时到病后3～5日传染性最强，此时应在有良好防蚊设备的房间进行治疗。

目前尚无被批准的登革疫苗。泰国Mahidol大学疫苗发展中心利用在原代狗肾细胞（PDK）和原代恒河猴肾细胞（PGMK）连续传代减毒的方法，构建了所有四个血清型登革病毒的减毒株，四价疫苗的Ⅰ期和Ⅱ期临床实验取得了满意的结果，这是目前最接近于应用水平的疫苗。而亚单位疫苗、DNA疫苗和利用感染性转录体技术构建的新型减毒活疫苗也很有发展前景。而采用基因重组技术研制的亚单位疫苗是可行的，既能引出保护性免疫反应，又避免了活疫苗的不安全性。