英文名称 ：chronic active Epstein-Barr virus infection

1948年，Issacs首次描述了一种类似于传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis，IM），但症状持续较长时间的疾病，主要表现为发热、不适、淋巴结病及肝脾大。1975年和1982年，Horwitz和Tobi等分别报道了上述病例并发现其VCA-IgG及EA-IgG抗体水平升高，由此推测此病与EBV持续性感染有关。Hellman等在1983年首次在2例免疫缺陷患者中应用了慢性活动性EB病毒感染（chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBV）这一术语。1988年Straus首先提出了CAEBV的诊断标准。

CAEBV疾病本质是淋巴细胞增殖性疾病。在CAEBV中，EBV感染的T细胞、NK细胞或B细胞克隆性增殖，可以是寡克隆、单克隆和多克隆性增殖，伴有EBV持续活动性感染，但主要是顿挫性感染（abortive infection），即表达有限的裂解期抗原和潜伏期抗原，较少病毒体（virion）的产生。增殖的淋巴细胞浸润到各个脏器并致受累器官功能障碍。临床表现为发热、肝功能异常、脾大和淋巴结病等IM症状持续存在或退而复现，伴发多脏器损害如间质性肺炎、视网膜眼炎等严重并发症。CAEBV预后较差，可最后并发淋巴瘤。日本Kimura等报道，82例CAEBV患者中，43%（35/82）的患者在诊断后5个月至12年内死亡。首都医科大学附属北京儿童医院曾报道53例儿童慢性活动性EBV感染病例的临床特征，随访的42例患者中，26.2%（11/42）在发病后7个月至3年内死亡。

CAEBV的原因尚不清楚。研究人员分别从CAEBV患者来源的EBV和宿主的遗传背景两方面进行了研究。一方面，发现CAEBV患者来源的EBV毒株的BamHI右侧转录组（BART）区和必需裂解基因存在基因内缺失，其意义有待进一步研究；另一方面，虽然在一些B细胞类型的CAEBV患者发现穿孔素基因等基因突变，但并没有从多数CAEBV患者发现同一个遗传缺陷。近年来经过全外显子测序发现，一些血液肿瘤患者检出的体细胞驱动突变如DDX3X在EBV感染的T/NK细胞中增加。也有研究发现CAEBV与人类白细胞抗原A26呈正相关，而与B52呈负相关。

CAEBV患者在诊断时应该没有恶性病的病理学发现。根据克隆性增生的感染EBV的细胞类型，CAEBV可分为T细胞型、NK细胞型和B细胞型。NK细胞型和 T细胞型CAEBV患者外周血中CD16⁺HLA^-DR⁺的大颗粒淋巴细胞和CD4⁺/CD8⁺HLADR⁺的T细胞分别增多，可为寡克隆或单克隆增生；而B细胞型CAEBV患者外周血中CD19阳性的细胞明显降低。日本以T细胞型和NK细胞型多见，而美国以B细胞型为主。

1.血象及生化学检查

多有贫血表现，因骨髓抑制、溶血性贫血等所致。血小板减少患儿也不少见，白细胞增加或减少，最终可发展为全血减少。80%病例伴有肝功能损害。

2.EBV特异性抗体检测

①VCA-IgG滴度≥1∶640，EA-IgG 滴度≥1∶160；②多数患者 VCA-IgA（和/或EA-IgA）阳性；③EBNA-IgG阴性，也可阳性。

3.组织中EBV基因组检查

①血清/血浆EBVDNA阳性，或外周血单个核细胞中EBV载量≥10^2.5拷贝/μg DNA；②受累组织或外周血EBV感染靶细胞中EBERs原位杂交检测阳性。

4.免疫学检查

免疫学检查结果缺乏一致性，差异较大。可有以下异常：①高丙种球蛋白（IgG）血症，IgG大于4g/L者并不少见；也可是低丙种球蛋白血症，特别是B 细胞型CAEBV；②血清TNF-α、IFN-γ、IL-10和IL-6等细胞因子水平升高；③NK细胞、CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞及B细胞的百分比可降低、正常或升高。B细胞减少是B细胞型CAEBV的特征。

治疗原则：抗EBV治疗对CAEBV无效。应用利妥昔单抗、免疫抑制治疗、细胞毒药物化疗、自体CTL细胞回输或自体造血干细胞移植（Auto-HSCT）暂时有效，但大多数病人会再次复发、疾病进展。

异基因造血干细胞移植（allogeneichematopoietic stem cell transplantation，Allo-HSCT）是CAEBV 的最终的治愈性方法，但也存在较高移植相关并发症风险。减低强度预处理的Allo-HSCT方案比常规清髓预处理方案效果更好。

在造血干细胞移植前，可应用联合化疗方案，控制病情。在化疗过程中根据临床特征和EBV载量对疾病状态进行评估，分为活动性疾病和非活动性疾病。如果在化疗期间，疾病持续处于活动状态，应尽快进行造血干细胞移植。活动性疾病的定义：存在发热、持续性肝炎、明显的淋巴结肿大、肝脾大、全血细胞减少和/或进行性皮肤损害等症状和体征，伴有外周血EBV载量升高。

可参考下列方案进行化疗：第一步为抑制被激活的T细胞、NK细胞和巨噬细胞，控制高细胞因子血症。 泼尼松龙（prednisolone），1~2mg/（kg·d）；依托泊苷（VP-16）每周 150mg/m²，不合并 HLH可不使用VP16；环孢素（cyclosporin）3mg/（kg·d），总疗程共 4~8周。第二步治疗期间仍持续口服环孢素2~3mg/（kg·次），每12小时1次，并持续口服小剂量泼尼松龙0.2~0.3mg/（kg·d）。第二步为联合化疗，目的是尽可能清除被EBV感染的淋巴细胞。如果EBV载量下降小于1log数量级，可重复化疗或用新的化疗方案。联合化疗方案：①改良CHOP方案（一线方案）：长春新碱1.5mg/m²（最大量2mg），静脉推注，第1天；环磷酰胺750mg/（m²·d），静脉滴注，第 1 天；吡柔比星 25mg/（m²·d），静脉滴注，第1~2 天；泼尼松龙 50mg/（m²·d），口服，第1~5天。可根据患儿的情况酌情加用每周1次的VP-16，100~150mg/（m²·d）。 ②ESCAP 方案（二线方案）：VP-16 150mg/m²，静脉滴注，第1天，可根据患儿的情况酌情加用每周1次；阿糖胞苷1.5g/（m²·次），每12小时1次，共8次，静脉滴注，第1天晚上开始；左旋门冬酰胺酶6 000U/m²，肌内注射，每天1次，第5~9天；甲泼尼龙62.5mg/（m²·次），每12小时 1次，共 8次，静脉滴注，第 1 天晚上开始；泼尼松龙 30mg/（m²·g；），口服，第6~9天。“第二步”中若一线治疗无效，则需二线治疗，如化疗方案均无效或病情进展需紧急造血干细胞移植。第三步为异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）。应争取经过化疗和免疫抑制治疗使CAEBV患儿在移植前达到疾病无活动，可明显改善预后；对于化疗药物治疗无效的疾病活动患儿，需要紧急移植，但移植后生存率明显降低。