英文名称 ：hand，foot and mouth disease

手足口病（hand，foot and mouth disease）是由肠道病毒所致的儿童期急性传染病，常见于5岁以下儿童。此病以手、足部出疹和口腔黏膜疱疹或溃疡为特征性表现，绝大部分患者在发病后5～7天后自行缓解，少部分患儿发展为重症，通常在发病后1～4天出现中枢神经系统受累等并发症，包括脑膜炎、脑炎、脊髓炎、脑脊髓炎，以及肺水肿／肺出血和循环衰竭等，危重症病例进展迅速，如不及早诊断和救治则病死率超过80%。

引起手足口病的肠道病毒主要为柯萨奇病毒A组16型和肠道病毒71型（enterovirus 71，EV71）。2006年以后，我国台湾、新加坡、印度、芬兰、西班牙、美国都有报告柯萨奇病毒A6和（或）A10是引起手足口病的常见和优势血清型，而且报道一些患儿发病后出现指甲脱落。2008年在芬兰出现手足口病暴发流行，柯萨奇病毒A6感染引起2011年日本手足口病暴发，2012年冬季美国部分州手足口病小规模流行，部分患者并发脑膜炎。此外，在不同地区手足口病流行期间也分离到其他肠道病毒，包括柯萨奇病毒A组2、4～10、12、24，柯萨奇病毒B组1～5，埃可病毒1、3、4、6、7、9、11、19、25、30。

自20世纪90年代后期起EV71在亚太地区引起儿童手足口病多次暴发流行，导致严重神经系统并发症和死亡。肠道病毒 71型（enterovirus 71，EV71）根据衣壳蛋白VP1序列被分为A、B、C三个基因组和11个基因型（A，B1～5和C1～5）。除中国大陆以外的其他EV71流行区所流行的基因亚型呈现多样性，EV71每2～5年周期性暴发流行与易感人群优势流行的EV71基因组和基因型转换有关，而在中国持续流行的EV71主要属于C4亚型。不同基因组存在抗原差异，而相同基因组的不同基因型抗原性相似。

手足口病最早于1957年在新西兰被首次描述，1958年加拿大学者从手足口病患者的粪便和咽拭中分离出柯萨奇病毒A16。肠道病毒71在1969年美国加利福尼亚暴发的脑炎患儿中首次被分离鉴定，1972年在美国纽约手足口病患者中分离到。自肠道病毒71被发现以后，欧美一些国家包括美国、瑞典、保加利亚、匈牙利也曾报道肠道病毒71暴发流行，但是疾病主要表现形式为中枢神经系统受累（central nerves system involvement）包括无菌性脑膜炎、脑炎、迟缓性瘫痪、严重的脑干脑炎，也有少数患者表现为手足口病。20世纪70年代以后日本监测发现柯萨奇病毒A16和肠道病毒71交替流行，引起手足口病。20世纪90年代后期亚太地区马来西亚、我国台湾、新加坡、澳大利亚、越南、中国大陆、柬埔寨相继出现肠道病毒71引起的手足口病大规模暴发流行，导致死亡，引起全球关注。1998年我国台湾发生有史以来最大规模的手足口病暴发流行，报告病例数包括手足口病和疱疹性咽峡炎共计129 106例，405例重症病例，78例死亡。在782例住院和门诊患者中，肠道病毒71型检出率为59.6%，柯萨奇病毒A16型检出率28.9%。78例死亡患儿中65例死于肺水肿或肺出血，其中33例明确病原，32例（97%）被确诊为EV71感染，仅1例为柯萨奇病毒B5感染；37死亡患儿中34例（92%）为EV71感染，59例重症幸存儿中44例（75%）为EV71感染。此外在新加坡和马来西亚也发现个别死亡病例感染埃可病毒25型和16型。

我国大陆地区自1980年报道柯萨奇病毒A16型引起的手足口病散发，1983年和1986年天津发生幼托儿童手足口病的暴发流行。1987年我国从武汉市1例成人手足口病患者首次分离到肠道病毒71型。1999～2004年深圳手足口病患儿的标本中EV71与柯萨奇A16检出比例为1∶2，上海地区2002年手足口病患儿的标本中EV71与柯萨奇A16检查比例为1∶6。我国山东省是手足口病多发省份，2000年招远市报告2026例病例，4例死亡，2003年泰安市发生手足口病流行，分离到50株肠道病毒，经病原鉴定发现引起流行的优势病毒为埃可病毒19型，其次为肠道病毒71型和埃可病毒30型；2007年我国山东省发生手足口病大范围流行，全省共报告39 606例病例，死亡14例，主要病原体为EV71，部分为埃可病毒3或柯萨奇病毒A16。2008年3月安徽省阜阳地区手足口病暴发流行，随后疫情在全国播散，EV71为优势流行株并导致死亡。我国原卫生部于2008年5月2日将手足口病纳入法定传染病。根据原卫生部发布的数据显示：2008年至2012年全国共报告手足口病病例数分别为 488 955例、1 155 525例、1 774 669例、1 618 706例、2 168 737例，死亡病例数分别为126例、353例、905例、509例、567例，大约1%～1.6%患儿发展为重症手足口病，病死率约为0．03%～0.05%。我国2008～2009年监测数据报道80.7%重症手足口病病例系EV71感染，93.5%死亡病例系EV71感染。

根据我国台湾对家庭内EV71感染的调查显示: EV71传播间隔期平均3天(1～15天)，EV71在家庭内继发传播率为52%，其中成人继发感染率37%，而儿童继发感染率高达84%，6%儿童为无症状感染，70%有症状感染儿童病例表现为手足口病，10%为疱疹性咽峡炎，20%为发热、上呼吸道感染、皮疹和腹泻，其中21%并发中枢神经系统感染或心肺衰竭。基于血清流行病学的研究，儿童EV71无症状感染率高。在EV71大流行之后，1999年我国台湾地区报道血清EV71中和抗体阳性的5岁以下儿童中，仅有29%既往患有手足口病或者疱疹性咽峡炎，2010年11月至2011年4月上海地区5岁以下儿童中，仅有9.8%既往患有手足口病或者疱疹性咽峡炎。大部分社区易感儿童的隐性EV71感染对于控制其暴发流行和早期识别不典型重症病例带来很多问题和难度。

在早期，表皮细胞水肿，棘细胞发生网状变性而形成多房性水疱，表皮深部有气球变性。陈旧的水疱可位于表皮下。水疱底及真皮有炎性浸润，疱壁棘细胞有坏死现象，疱内有坏死碎物。

手足口病防治

在托儿所和幼儿园内，要注意早期隔离可以预防及控制流行。

患者在数日之内痊愈，且病情轻微，一般不需治疗，有时应作对症处理，例如，1%丁卡因溶液涂于口腔黏膜溃疡可使疼痛减轻，体温太高时可服退热药。

重症手足口病及肠道病毒71感染的诊治

我国原卫生部在2011年发布了“肠道病毒71型(EV71)感染重症病例临床救治专家共识”以及“肠道病毒71型(EV71)感染临床处置流程图”，将EV71感染分为5期，包括第1期手足口出疹期、第2期神经系统受累期(合并脑膜炎、脑炎、脑干脑炎、脑脊髓炎、迟缓性瘫痪)、第3期心肺功能衰竭前期(我国台湾的3A期)、第4期心肺功能衰竭期(我国台湾的3B期)和第5期恢复期，对各期临床处置原则与我国台湾基本相似。2011年我国采用新的处置流程对于患者预后所产生的作用尚不明确，但是2010年以后我国手足口病死亡病例数明显低于2010年。根据我国台湾的经验，分期治疗对于单纯神经系统受累患儿的预后无影响，使EV71所致的中枢神经系统受累同时合并心肺衰竭患儿在急性期死亡率降低60% (分级治疗前为83%，分级治疗后为33%)，但是幸存患儿的后遗症发生率明显增加，43%留有后遗症。目前对于心肺功能衰竭期的主要治疗是高级生命支持，一旦发生肺水肿及时进行正压通气，循环衰竭使用正性肌力及升压药物。基于文献报道和多数临床专家的经验，神经系统受累期不需要常规使用IVIG，但有脑脊髓炎和高热等中毒症状严重的患儿可考虑使用IVIG，心肺衰竭前期应用IVIG可能起到一定的阻断病情作用，但IVIG并不能改善心肺衰竭期患儿的预后。IVIG可提供中和抗体、降低交感神经兴奋，下调炎性细胞因子产生，具有抗炎效果。

目前，已有国内厂家生产出含有EV71中和抗体的IVIG，尚未应用于临床，但是动物实验显示早期、连续使用含高滴度EV71中和抗体的IVIG较普通IVIG具有更好的疗效。糖皮质激素有助于减轻重症EV71感染所致的脑水肿和肺水肿，但尚缺乏充分的循证医学证据支持。米力农(milrinone)是一种磷酸二酯酶同工酶Ⅲ抑制剂，可增加心肌收缩和舒张血管，改善左室功能，在心肺衰竭前期血压升高伴心率增快时使用，负荷量50μg/kg，维持量0．35～0．55μg/ (kg·min)，可维持用药72小时。最近越南一项前瞻性随机对照研究显示，EV71感染所致的肺水肿和(或)肺出血以及神经源性休克儿童接受米力农治疗后，1周内病死率明显降低。

控制我国手足口病暴发流行和降低病死率最有效的措施是研制有效的EV71疫苗(EV71 vaccine)，包括减毒活疫苗、灭活全病毒疫苗、重组病毒蛋白疫苗、病毒样颗粒疫苗和DNA疫苗。基于脊髓灰质炎灭活疫苗的成功经验，研制EV71病毒灭活疫苗是可行的，目前已完成临床试验。我国最新研究显示:在1期临床试验中，婴儿、儿童及成人接受2剂灭活EV71疫苗后保护性中和抗体阳性转化率达100%;在2期临床试验中，确定含铝佐剂疫苗的租价抗原含量为320U;在3期随机双盲对照的临床试验中，给6～35月龄婴幼儿接种2剂320U EV71灭活疫苗，间隔28天，接种后连续监测14个月的结果显示，疫苗对预防EV71引起的手足口病保护效率为90%，对于预防EV71相关疾病的保护效率为80.4%，疫苗安全有效，主要不良反应是注射部位反应，严重不良反应发生率约1%，但与安慰剂对照组都无显著差异。这些疫苗有望很快得到临床应用。