人类疱疹病毒( human herpesvirus,HHV) 6、7、8 型的共同特性是对淋巴细胞具有亲嗜性,临床致病范围广。 HHV-6 是引起幼儿急疹和高热惊厥的重要病因,也可在免疫正常和免疫受损的人群引起多种疾病;HHV-7 除引起幼儿急疹样疾病外,其他相关疾病较少;而 HHV-8 型是卡波西肉瘤的致病因子,并与艾滋病相关性淋巴系统肿瘤的发生直接相关。

1. HHV-6 

美国 Salahuddin 等于 1986 年从 6 例各种淋巴增生性疾病患者外周血单核细胞(PBMCs)中分离出一种新病毒。 其后的研究证明其基因构型与人类疱疹病毒特别是与 CMV 有 66%同源性,属于 β 疱疹病毒科,于 1987 年定名为 HHV-6。

HHV-6 具有典型的疱疹病毒科病毒的形态特征,病毒颗粒呈圆形,由 162 个壳粒组成二十面体对称的核衣壳,直径 90 ~ 110nm;外面由皮质粒组成皮质层,厚约20~ 40nm;最外面覆盖一层脂质膜,表面有不规则糖蛋白突起。 核心是线状双链 DNA 缠绕在一核心蛋白周围形成 轴 丝; 成 熟 释 放 的 病 毒 颗 粒 直 径 180 ~ 200nm。HHV-6 的基因组为 163~ 170kb,能编码 70 多种产物,包括早期即刻蛋白 IE-A 和 IE-B。 最初根据病毒遗传学、免疫学及生物学特性,HHV-6 分为 A 型和 B 型。 随着人们对这两种亚型之间区别的认识,目前认为 HHV-6A及 HHV-6B 是两种不同的病毒。 HHV-6A 被认为更具神经毒性,更多的与神经炎性疾病,如多发性硬化等有关。 HHV-6B 感染是儿童疾病幼儿急疹(也被称为玫瑰疹)的原因,此外,在移植受者体内,HHV-6B 再激活可能会导致一些相关的临床表现,如脑炎、骨髓抑制及肺炎。

在电镜下无法将 HHV-6 与其他疱疹病毒区分开。但可用 DNA 杂交、PCR 或用 HHV6 特异的多克隆或单克隆抗体以免疫荧光抗体法将其与其他疱疹病毒区别开。 HHV6 虽然与疱疹病毒属中的巨细胞病毒最接近,但这两种病毒之间没有抗体交叉反应性。

2. HHV-7 

Frenkel 等于 1990 年首次从一健康成人外周血 T 淋巴细胞中分离,此后又从一患慢性疲劳综合征患者 体 内 分 离 出 该 病 毒。 病 毒 颗 粒 直 径 约 为200nm。 HHV-7 有囊膜。 与 HHV-6,CMV 同属于 β-疱疹病毒科。 基因研究显示 HHV-7 与 HHV-6 和 HCMV的 DNA 同源性较高。 HHV-7 可在脐带血单核细胞和正常人外周血淋巴细胞中培养,方法类似 HHV-6。 HHV-7对 T 淋巴细胞有很强的亲嗜性。 此病毒也常存在于健康成人的唾液中。

3. HHV-8 Chang 

等于 1994 年用 PCR 方法从合并卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma,KS) 艾滋病患者的肉瘤组织中发现,当时将这种与某些疱疹病毒具有很高同源性的病毒命名为 KS 相关疱疹病毒(KSHV),后更名为HHV-8。 HHV-8 与 EB 病毒一样属于 γ-疱疹病毒属,形态学特性与其他疱疹病毒相似,其基因组约 165kb,包含至少 87 个开放阅读框( open reading frames,ORFs)。如果从艾滋病患者 B 淋巴细胞中检测到 HHV-8,则预示患者可能要发生 KS。 HHV-8 感染可发生于所有类型的 KS 患者,该病毒除可以感染 B 淋巴细胞外,还可以感染 KS 肉瘤组织的间质细胞、纺锤体细胞等。

1. HHV-6 感染 

HHV-6 感染的传染源主要是该病毒的感染者,包括 HHV6 感染疾病患者和健康携带者。 HHV-6 感染可能经多种途径传播,通过唾液发生水平传播是 HHV-6 感染的主要传播途径;此外也有关于性传播及在移植器官分离到 HHV-6 的报道;尽管有垂直传播的血清学方面的证据,但很少见到先天性感染的报道;母乳喂养不是 HHV-6 感染的传播途径。 人群中未感染过 HHV-6 的个体对此病毒普遍易感。 但原发感染多发生于生命早期,并建立终身潜伏感染,在细胞免疫受抑制时可以再激活。

研究表明,初生的新生儿由于从母亲获得抗体,HHV-6 IgG 抗体阳性率可达 70%~95%,3~7个月降至最低点,6个月龄为易于发生原发感染的时间,此后 IgG抗体阳性率逐渐增高,1 岁左右的小儿 60% 已感染过HHV-6,2~ 3 岁时 IgG 抗体阳性率达最高。 美国、欧洲和日本报道成人 HHV-6 IgG 阳性率可达 80%~100%,提示成人已普遍感染 HHV-6。

2. HHV-7 感染 

HHV-7 感染普遍存在,健康成人HHV-7 的 IgG 抗体阳性率可高达 96%。 HHV-7 的传播方式尚不清楚,但与病毒潜伏的部位密切相关。 HHV-7 主要潜伏在外周血单核细胞和唾液中,经唾液传播可能是重要途径,HHV-7 感染者的病毒在唾液中的排出率为 81%;通过产道或消化道传播的可能性也不能完全排除;另外,有从妊娠晚期妇女宫颈分泌物中及从幼儿急疹患儿恢复期早期粪便中检出 HHV-7 DNA的报道。

3. HHV-8 感染 

HHV-8 感染存在地区差异,高发区位于非洲、中东地区(感染率 30%~60%)、地中海地区(感染率 4%~25%),低发区为包括美国、欧洲北部地区及亚洲(感染率 3%~10%)。 其传播方式有性传播、唾液传播、器官移植传播、输血传播,尚可能存在垂直传播及密切接触传播。 HHV-8 感染与 KS 的发生密切相关,从 30%的艾滋病-KS 患者可检出该病毒 DNA,特别是同性恋及异性恋男性艾滋病-KS 患者,比血友病合并艾滋病患者感染率高达 20 倍,提示 HHV-8 感染与性传播有关。 但在 KS 患儿检测到 HHV-8,说明除性传播外,尚存在其他途径。

1. 病毒分离 

病毒分离是 HHV-6、HHV-7、HHV-8型感染的确诊方法。 HHV-6、HHV-7 可在新鲜脐血单核细胞或儿童外周血单核细胞中增殖。 HHV-8 则不易分离培养。 由于病毒分离培养费时,不适于早期诊断,一般只用于实验室研究。

2. 病毒抗原的检测 

病毒抗原检测适于早期诊断,但病毒血症维持时间短,很难做到及时采取标本。目前广泛采用免疫组化方法检测细胞和组织内病毒抗原。 抗原阳性结果可作为确诊的依据。

3. 病毒抗体的测定 

采用 ELISA 方法和间接免疫荧光方法测定 HHV-6、HHV-7、HHV-8 型 IgG、IgM 抗体,是最常用和最简便的方法。 IgM 抗体阳性,高滴度 IgG以及恢复期 IgG 抗体 4 倍增高等均可说明 HHV-6、HHV-7、HHV-8 感染的存在。 当从脑脊液内测到 IgM 抗体或 IgG 抗体时,提示中枢神经系统感染的存在。 IgM抗体一般产生于感染后 5 天,可持续存在 2 ~ 3 周,IgG抗体于感染后 7 天产生,4 周后达高峰,可持续长时间。但由于疱疹病毒之间存在一定抗原交叉,其他疱疹病毒感染也可引起抗体增高,可用抗补体免疫荧光试验加以鉴别。

4. 病毒核酸检测 

采用核酸杂交方法及实时荧光定量 PCR 方法可以检测 HHV-6、HHV-7、HHV-8 病毒核酸。 如果病毒核酸在血清、脑脊液等无细胞体液中检出,提示活动性感染;如果病毒核酸在外周血单核细胞、唾液或组织中检测阳性,不一定提示活动性感染,因为病毒原发感染后,会在许多组织中建立潜伏感染。 实时荧光定量 PCR 监测病毒的载量可以协助判断病情和评估疗效。

1. HHV-6 感染 

原发性 HHV-6 感染以对症支持治疗为主,一般不需特殊治疗。 但如果感染严重、危及生命,如发生暴发型肝炎、移植相关性疾病(间质性肺炎、骨髓抑制)、艾滋病病人感染 HHV-6 后病情加剧、中枢神经系统感染症状严重,则均应考虑使用抗病毒疗法。 更昔洛韦(ganciclovir)、西多福韦( cidofovir)和膦甲酸钠( foscarnet sodium) 对 HHV-6 感染具有疗效,疗程2~ 3 周。

2. HHV-7 感染 

西多福韦和膦甲酸钠对 HHV-7感染有效。

3. HHV-8 感染 

体外实验证实更昔洛韦、西多福韦和膦甲酸钠对 HHV-8 有抑制作用,需要进一步研究。KS 的治疗包括冷冻疗法、光疗、化疗、放疗及外科手术。