一、变态反应的基础

虽然很早就有变态反应疾病的记述，但到了1906年，Pirquet才提出“变态反应(allergy)”一词。变应性疾病曾泛指Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反应，但现在一般指的是Ⅰ型超敏反应。

(一)变态反应的主要细胞和细胞因子

变态反应的基础是免疫反应，免疫反应是机体保护自身的一种生理反应。它识别、排除和消灭各种属于非自身的具抗原性的物质。此外，体内衰老的细胞和突变的体细胞也将被视为非自身物质予以消灭。参与免疫的主要细胞和各种因子如下:

1.淋巴细胞

参与免疫的免疫活性细胞主要是淋巴细胞。淋巴细胞主要分为T和B细胞。在血循环中的主要是T细胞，它们的寿命可长达数月、数年，甚至终生。T细胞在免疫反应中处于中心地位，它既是免疫反应的调节者，又是免疫反应的效应物。T细胞又根据细胞膜表面存在的分化抗原簇的差异，分为辅助性T细胞(helper T cell，T_H)和细胞毒T细胞(cytotoxic T cell，Tc)或抑制性T细胞(suppressor T cell，Ts)，前者细胞表面特征性的分化抗原为CD4⁺，后者细胞表面特征性的分化抗原为CD8⁺。在免疫反应中，最重要的又是T_H细胞即CD4⁺T细胞。

T_H细胞在接受抗原刺激后分化为T_H1和T_H2细胞。T_H1细胞主要涉及迟发超敏反应(delayed type hypersensitivity，DTH)，也产生干扰素(interferon，IFN)，依次激活外周的巨噬细胞，起到保护机体的作用。此外，激活的T_H1细胞能帮助B细胞使免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)转变为可溶性IgG类型，对抗细菌和病毒感染。T_H2细胞诱导的途径最终产生IgE。众所周知，IgE促使变应性炎症的形成，因而，T_H2细胞在引起哮喘等病的变应性炎症上起了重要作用。

Tc0细胞在接受抗原刺激后产生Tc1和Tc2细胞。二者均能引起抗病毒的免疫反应。也能激活巨噬细胞，并引起DTH。Tc2在体外还与白细胞介素4 (interlukine 4，IL-4)一起帮助 B细胞将 Ig转变为IgG₁亚类和IgE类。Tc2产生IL-5，影响嗜酸粒细胞(eosinophils，EOS)的生长和侵入炎症部位。

T_H1/T_H2和Tc1/Tc2细胞互相配合，显示出保护宿主免受体外微生物攻击的多种功能。

经抗原刺激的B细胞具有两大功能，抗原呈递和在抗原的刺激下分化成为分泌Ig的浆细胞。浆细胞产生能结合该抗原的相应抗体，抗体介导的免疫称为体液免疫。至于B细胞接受同一抗原为什么会产生不同的Ig，至今不十分清楚。

2.抗原呈递细胞

抗原呈递细胞(antigen presenting cell，APC)是形态各异的，但具有相同呈递抗原功能的一组细胞，APC包括单核/巨噬细胞和树突状细胞(dentritic cell，DC)、B细胞、朗格汉斯细胞(Langerhans cell，LC)和小静脉内皮细胞等。当抗原物质经过APC降解成为抗原片段，并与宿主的自身标志物结合后，T细胞才能识别它们，这些自身标志物就是宿主的主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)。

3.MHC

每人都有不同于他人的、独特的MHC分子。每一个人自身的MHC分子是相同的。因此，它是自身的标志。MHC分三类，Ⅰ类分子、Ⅱ类分子和Ⅲ类分子，其中主要是前两类。MHC-Ⅰ类分子存在于机体所有有核细胞，它与细胞内蛋白(指细胞内的病毒或细菌蛋白)降解形成的肽类复合体，传递抗原信息给T细胞。MHC-Ⅱ类分子存在于专职的APC，这些APC表达抗原肽类于细胞表面，传递抗原信息给B细胞。非专职的APC如EOS也可传递抗原信息。

4.单核-吞噬细胞系统(mononuclear phagocytic system，MPS)

为一组具有高度吞噬活力的巨噬细胞。它们来源于骨髓，进入血液即为单核细胞，2～4天后移行到组织成为具有强吞噬力的巨噬细胞，这些巨噬细胞的名称因所在的组织而异。它们在组织中能存活数周以上。巨噬细胞除吞噬异物外，也是免疫应答中重要的APC，并参与免疫应答。

5.肥大细胞(mast cell，MC)和嗜碱粒细胞

在变态反应疾病的发病机制中，最重要的细胞之一是MC。具有相同功能的还有嗜碱粒细胞。MC在抗原的刺激下脱颗粒，初期释放一种重要介质为组胺，组胺能使血管扩张、渗出增加、平滑肌收缩、分泌增多。随之，Ca²⁺进入细胞膜，激活了磷脂酶A2，将细胞膜磷脂裂解，最后产生白三烯 C4(leukotrine C4，LTC4)、LTD4、LTE4、血小板激活因子(platelet activating factor，PAF)和前列腺素(prostaglandin，PG)。近年来，还发现MC能分泌细胞因子，粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)、IL-3、IL-5的 mRNA和 IFN-γ。它们能促进中性粒细胞、单核细胞和EOS的集聚和激活。

6.EOS

EOS的表面有IgE的低亲和力Fc受体(FcεRⅡ)。T细胞产生的IL-5促进EOS的生长、分化和激活。EOS还释放颗粒蛋白，如主要碱性蛋白(major base protein，MBP)，嗜酸粒细胞阳离子蛋白(eosinophile cation protein，ECP)等，以及夏科-雷登晶体(Charcot-Leyden crystals，CLC)。EOS产生的LTC4、LTD4、LTE4，是强力的支气管收缩物质，并改变血管的通透性。

7.分化抗原簇(cluster of differentiation，CD)

为T细胞在分化发育的成熟过程中，存在于不同阶段的一组特异性表面标志，统称为CD。如CD2是T细胞分化过程中，在其表面出现的第一个特异性标志，因此，具有CD2的T细胞还很不成熟。CD3出现于胸腺细胞的晚期和全部外周血T细胞表面，成熟的胸腺细胞和外周血T细胞还表达CD4或CD8。

8.T细胞受体(T cell receptor，TcR)

是T细胞表面的特异性受体，它能识别已为APC处理降解的，并与MHC分子结合的抗原肽-MHC复合体中的外来抗原。TcR具有很高的特异性。TCR和 CD (CD3⁺、CD4⁺或CD8⁺)一起，与APC表面的抗原肽MHC复合体结合后，T细胞被激活。

9.细胞因子(cytokines)

在20世纪70年代，发现免疫系统的一些细胞如淋巴细胞和具有吞噬功能的细胞，在内、外环境的刺激下，能产生的一大类具有重要生物活性的蛋白质称为细胞因子。它们在免疫系统内，和免疫系统与其他系统的细胞间，以分子语言进行信息传递，既是免疫应答过程中的产物，又是免疫应答过程的调节物质。它们在免疫细胞与细胞间的交通网络中起着桥梁作用。淋巴细胞产生的细胞因子称淋巴因子，单核细胞或巨噬细胞产生的细胞因子称单核因子。一种细胞因子可由几种细胞产生，而一种细胞又可产生几种细胞因子。

10.黏附分子(adhesion molecular，AM)

当哮喘发生时，气道就会集聚许多炎症细胞。这些炎症细胞能从血管内移行到变应性炎症部位，附着于白细胞、内皮、血管外基质和上皮的各种AM起了重要作用，而且是它们决定了炎症细胞移行的方向。

11.补体(complement，C)

为9种血清球蛋白11个成分(C1q，C1r，C1s，C2，C3…，C9)组成的一组蛋白质，是以非活性状态存在于人和动物的新鲜血清中，只有被依次活化后才能表现出生物活性。补体激活的途径有二:经典途径和替代途径，补体成分依次活化后，发挥多种生物活性，能离解较大的免疫复合物为较小的免疫复合物，使之更易被清除，毒性也减小。它还能吸引巨噬细胞，引起免疫粘连，增强吞噬作用，使细胞膜损伤、细胞裂解等。

12.Ig

当B细胞接受抗原的双信号刺激后，增殖分化为浆细胞，分泌针对该抗原的不同类别的具有抗体活性的蛋白质参与体液免疫。Ig约占血清蛋白质的20%。在一般情况下，Ig有结合抗原的能力，故又称抗体。Ig存在于血循环、血管外液和外分泌液中及某些淋巴细胞的表面，它们是由82%～96%的多肽和4%～18%的碳水化合物组成。分为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。前四类抗体与抗原结合后能产生沉淀，故称为中和抗体或沉淀抗体。IgE为亲细胞抗体，是引起Ⅰ型变态反应的罪魁祸首。

血清中IgE的量只占Ig总量的0．004%。但其抗体活性极强，在抗原的刺激下机体产生特异性IgE。IgE在合成后，很快结合于有IgE受体的细胞上，一旦相应抗原再次进入机体后，与之结合而发生一系列生化改变，使细胞脱颗粒释放多种炎症介质。具有结合IgE的高亲和力Fc受体(FcεRⅠ)的细胞为MC和嗜碱粒细胞。具FcεRⅡ的细胞现已知有EOS、B细胞、T细胞、血小板、单核细胞、巨噬细胞和天然杀伤细胞(NK细胞)、朗格汉斯细胞等。

13.抗原和变应原抗原

一般指能刺激机体免疫系统产生特异免疫反应进而产生抗体或致敏淋巴细胞，并能与该抗体或致敏淋巴细胞特异性结合的物质。变应原是引起Ⅰ型变态反应的抗原性物质。气传变应原是诱发呼吸道过敏的常见变应原，可来自室内，如尘螨、宠物、生长在墙壁或地毯下的真菌和空调系统内的微生物等。来自室外的如花粉、真菌等。最常引起小儿过敏的食物为牛奶和鸡蛋。

14.特应性(atopy)和特应性疾病

曾有一些学者给特应性和特应性疾病下过定义。现总结如下:

(1)存在特应性疾病(变应性哮喘、变应性鼻炎、特应性皮炎)的临床症状。

(2)实验室方面的异常:至少有两个具有特应性特点的体内外的检测数据:①总IgE升高;②体外检测对一个以上的常见环境变应原存在较高的特异性IgE;③对一个以上的常见环境变应原呈阳性的皮肤点刺试验。

(3)强烈的家族遗传倾向:许多调查得出这样的结论:父母双方特应性疾病的有无，直接影响子代特应性疾病的发病率。这些资料充分证实在特应性疾病的发生上，遗传起着重要作用。脐血总 IgE＞1．3kU/L是发生特应性的高危指标。另一研究提示，在 12个月时总 IgE＞70kU/L和特异性 IgE＞0．35kU/L提示小儿今后可能发生特应性疾病。

(二)四型超敏反应

超敏反应可理解为某人对某种外物过于敏感。在北欧，“超敏反应”一词是用来描述外物引起的不良反应，这种不良反应的基本变化，可为免疫性或非免疫性。因而，他们将超敏反应分为非变应性和变应性两类。免疫病理是机体在保护自身的免疫过程中产生了不利于自身的不良反应。多年来一直按照Gell和Combs的分类法将临床的免疫过度的疾病分为四型超敏反应:速发型(IgE介导)、细胞毒型(IgG和IgM介导)、免疫复合物(IgG和IgM参与)介导的反应、迟发型(T细胞介导)。

近来，Shearer等建议将Ⅰ型分为2个内容，Ⅱ型分为5个内容，Ⅳ型分为3个内容。该作者认为沿用Gell和Combs旧的分类法，使临床医生用过于简单的机制解释这些异常的免疫反应，新的分类能更完整地将疾病涉及的免疫学和炎症反应中的免疫问题反映出来。本文重点介绍与Ⅰ型超敏反应有关的部分。

1.Ⅰ型

肥大细胞介导，即速发超敏反应，主要通过MC释放的介质产生早期和晚期(4～8小时)反应，一般称变态反应或过敏反应。现又分为两型。

(1)Ⅰa(过敏症［anaphylaxis］)型:

依赖IgE，本型是变应性鼻炎/哮喘等的重要免疫异常。引起Ⅰa型的变应原大多无毒，它们刺激少数敏感者产生特异性IgE，特异性IgE很快结合于MC表面，从而使机体致敏。如无相同抗原再次进入，致敏状态持续半年至数年后消失。当相同抗原再次进入，与MC表面的特异性IgE结合，使MC内发生一系列生物化学的变化，导致该细胞脱颗粒，释放多种炎性化学介质。这些介质分两类，预先形成的介质和新合成的介质。前者有组胺、中性蛋白酶如类胰蛋白酶、嗜酸粒细胞趋化因子和中性粒细胞的趋化因子、肝素等，其中组胺最重要，是诱发早期反应初期症状的主要介质。新合成的介质有PGD2、PGF2a、LTC4、LTD4、LTE4、PAF、腺苷等。这两类介质可使血管扩张，通透性增加、渗出增多、平滑肌收缩，临床表现为过敏性休克、支气管哮喘、变应性眼鼻炎、荨麻疹、血管性水肿等，偶尔可致死。本型症状发生快，一般发生在2小时内，甚至可短至数分钟。患者一般呈现阳性的速发型皮肤反应。

早期反应约于1～2小时后消退。晚期反应发生于激发后3～4小时，MC释放的趋化因子以及AM的作用，引来EOS、中性粒细胞等炎症细胞。EOS浸润是本型的特征性改变，它也释放多种介质，如LTC4、LTD4、LTE4和 PAF，它还释放多种毒性蛋白，如MBP、ECP等。MBP可损伤气道上皮，从而使气道反应性增强。ECP具有很强的细胞毒性，可杀死寄生虫，还能诱导MC释放组胺，引起上皮损伤和角化细胞损伤。ECP与病情的严重程度成正相关。它们与MC释放的介质一起引起IgE介导的晚期反应。使临床如哮喘病的哮鸣和特应性皮炎的皮损持续1至数日或加重。大多数变应性哮喘患者有晚期反应。

(2)Ⅰb［类过敏反应(anaphylactoid)］型:

不依赖IgE，为非IgE介导的MC和嗜碱粒细胞脱颗粒引起的反应。因为MC表面除了有IgE受体外，还有其他受体，如碘造影剂、吗啡、神经递质P物质(substance P，SP)等的受体均存在于MC表面。它们通过存在于细胞上的自身受体，触动MC或嗜碱粒细胞脱颗粒。此外，SP等还直接或间接地参与速发型超敏反应。

2.Ⅱ型

非IgE抗体介导，所涉及的抗体为IgG、IgM，少数为IgA。免疫机制是机体把自身的组织和细胞误认为外来抗原对之产生抗体，引起自身细胞的毁坏。如ABO血型不合，故又称自身免疫性疾病。此型可分为四个亚型。由于至今未发现该型与本组疾病的关系，故从略。

3.Ⅲ型

免疫复合物介导，IgG和IgM、激活的补体和中性粒细胞参与免疫复合物介导的反应。遗传易感者在暴露于某些抗原后，产生活跃的免疫反应造成免疫损伤。免疫复合物的生成，是抗体与抗原结合形成免疫复合物以便排除它。但有些免疫复合物长期在血液循环中流动，既不易被吞噬消除，又不能经肾小球滤出。它们最终沉积于小血管壁的基底膜，激活补体，启动了主要由中性粒细胞参加的炎症反应。炎症反应不但损伤血管壁，且在吞噬消化免疫复合物过程中，分泌化学物质，误伤邻近组织。因此，Ⅲ型超敏反应损伤的是无辜的邻近组织。如过敏性肺炎主要涉及本型。

4.Ⅳ型

细胞介导，本型为T细胞或NK细胞介导的典型超敏反应，无需抗体或补体参加。

(1)Ⅳa型:

CD4⁺T细胞介导，是T细胞，特别是T_H细胞引起的DTH。如常见的毒长青藤漆树抗原引起的接触性皮炎，其损害是由于CD4⁺T细胞对环境抗原反应过于强烈所致。T_H细胞在接受APC呈递的抗原片段后被激活，转变为致敏T淋巴细胞，该细胞衍生的淋巴因子吸引来巨噬细胞。它们无特异性地辨别异物的能力，遇什么异物就吞噬什么异物也就毁坏什么异物，因而所在的邻近组织成了一个无辜的旁观受害者。

(2)Ⅳb型:

CD8⁺T细胞介导，如CD8⁺T细胞对病毒和同种抗原产生的溶细胞反应。

(3)Ⅳc型:

NK细胞介导，本型在对肿瘤细胞的免疫监视上起重要作用。

Ⅳ型免疫反应大多是对机体起保护作用的。参与DTH的细胞还有皮肤上的LC，它呈递抗原给T细胞。其他如IFN-γ、IL-1和肿瘤坏死因子(tumor necrotic factor，TNF)都参与免疫反应强度的调节。

1.EOS的检查

可酌情检查外周血、支气管/鼻分泌物中的EOS，如外周血EOS增多(≥0．5×10⁹/ L相当于≥500/mm³)，对Ⅰ型变态反应的诊断有帮助，但需除外其他疾病。

2.常见吸入变应原的体外试验(RAST或ELISA)

均为测定特异性IgE以确定病因的方法，但其价格较贵，出结果慢，适用于皮试有困难如皮炎严重无法皮试、服药影响皮试结果使判断不准确，或因出现过严重过敏反应，皮试有一定危险的情况。

3.血清总IgE

是一种不十分准确的变态反应有无的标志，如增高，在除外寄生虫侵染、高IgE综合征等外，支持变态反应的存在，但血清总IgE不增高，却不能排除变态反应性疾病。

(四)各种激发试验(眼、鼻、支气管)

均可酌情选用协助病因诊断。应在发作间歇期进行。其中眼结膜激发试验较安全，且痛苦轻微，适用于小儿。

(一)避免变应原和刺激物

致敏原以及生活环境中的多种诱发症状的刺激物均应尽可能避免，这是最有效和最根本的治疗方法。只重视用药，而忽略了避免，效果不会好，即使有效也不会持久。

(二)药物治疗

1.肾上腺素能药物(adrehergics)

肾上腺素能受体分为α和β两类，后者主要分布于支气管平滑肌、心肌、骨骼肌血管上，兴奋β受体的药物简称β激动剂。它们是通过激活细胞膜上的β受体，从而激活腺苷酸环化酶导致cAMP的生成增加使支气管扩张。肾上腺素能β受体又分为β₁和β₂，β₂受体主要分布于支气管、子宫和血管的平滑肌和肝细胞上，受刺激时，平滑肌，特别是支气管平滑肌舒张。因此，在治疗支气管哮喘急性发作时，β₂激动剂更有效。常用药物如下:

(1)注射用1∶1000肾上腺素:

不仅能扩张痉挛的支气管，还具有激活α受体的作用，能拮抗严重过敏诱发的血管萎陷，并能使支气管黏膜小血管收缩，减轻支气管的充血水肿，改善通气。本药作用起始快，至今仍是任何原因致严重过敏症的首选药物。肾上腺素注射剂的不良反应有心动过速、震颤、乏力、头痛等。

(2)β ₂受体激动剂:

有吸入、口服和注射三种。吸入剂因其起效快，而全身性不良反应少而常用。速效制剂包括沙丁胺醇、特布他林;长效制剂能保护患者避免夜间发作，包括沙美特罗和福莫特罗。吸入剂产生的不良反应很少，偶诱发咳嗽;长效吸入剂常引起心率增加和震颤，较少见的有心悸、低血钾、高血糖和低镁血症。口服β₂激动剂为震颤和心悸。

(3)异丙肾上腺素:

由于有刺激β₁受体的心血管不良反应，现已很少应用。

2.茶碱

作为支气管舒张剂，并具有强心、利尿、扩冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用，低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用。茶碱的治疗指数较低，因此，常规应用时要严密观察不良反应的发生。许多儿童不耐受茶碱，因此治疗的个体化很重要。较轻的不良反应有易受激惹，不安、噩梦、遗尿、学校作业完成不好，亦可发生震颤和心动过速，而肢痛、厌食、恶心则为减少剂量的指征。

3.异丙托溴铵(ipratropium bromide)吸入剂

是阿托品的四价异丙基衍生物，全身性不良反应少。由于其作用持续时间较长，对经常夜间或凌晨发作的哮喘有较好的保护作用。也适用于有心律失常、正在用β-受体阻滞剂的患者。

4.抗组胺药

当组胺与血管上的H1受体结合，引起一系列组织反应如心跳加快、血管扩张、渗出增加。抗组胺药竞争性地与H1受体结合后，组织细胞不会发生反应。因此，如早期应用可阻断组胺结合于该受体上从而起到治疗作用。一般作为第一线治疗药物。但它们有抗胆碱的不良反应，如黏膜干燥、嗜睡等。第一代抗组胺药有扑尔敏、苯海拉明、安乃近、赛庚啶和克敏嗪等。新的第二代抗组胺药(如阿司咪唑、西替利嗪、氯雷他定、特非那定、波丽玛朗等)作用持续时间较长，嗜睡的不良反应较少。抗组胺药对变应性鼻炎特别有效。对皮肤变态反应也有一定的治疗和止痒作用，亦可用于合并存在鼻炎、皮肤过敏症的支气管哮喘患儿。

5.色甘酸钠和奈多罗米

局部应用可抑制肥大细胞脱颗粒，临床作为抗炎剂应用，对IgE介导的早期和晚期反应均有效。鼻用对变应性鼻炎、经口或雾化吸入对支气管哮喘有效。运动诱发哮喘患者于运动前15～30分钟吸入可预防发作。作为抗炎剂应长期应用，开始应用每日4次。较重病例效果不及局部用皮质激素。奈多罗米有相似的作用。这两种药不良反应都很少。

6.糖皮质激素

吸入途径的糖皮质激素是哮喘控制治疗的一线用药，对于急性哮喘发作的患儿，准确应用雾化吸入途径的糖皮质激素可在一定程度上减少全身用皮质激素的应用，而达到快速缓解急性哮喘症状的临床疗效。吸入糖皮质激素偶有咽喉部激惹症状出现，大多在纠正吸药方法后消失，不需停药。经鼻吸入治疗变应性鼻炎是安全的。局部用药的效果发生于数天到数周后。口服或注射只在病情严重时短期应用。常用吸入药物有丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松等，鼻用药有丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德和糠酸莫米松等。

7.抗白三烯类药物

白三烯是诱发哮喘的重要炎症介质，目前白三烯受体拮抗剂孟鲁斯特广泛用于1岁以上儿童哮喘和病毒诱发喘息的预防控制治疗。

8.免疫疗法

1998年WHO的指导性文章肯定了它的效果，并指出可能是唯一能改变过敏性疾病发展进程的治疗方法。免疫疗法(immunotherapy，IT)是将患儿敏感的变应原从少到多逐渐经舌下含服或皮下注射等方法使之进入体内，逐渐使致敏机体产生对变应原的免疫耐受。适应证为变应性哮喘/鼻炎、年龄≥5岁的小儿，以及蜂毒过敏者(年龄不限)。选择皮肤试验呈阳性而又与病史相符的气传变应原。由于本法疗程较长，选择变应原要特别慎重。IT的过程中要注意不良反应的发生。