英文名称 ：Innate immune deficiency

一、IL12RB1缺陷

孟德尔遗传分枝杆菌易感病（Mendelian susceptibility to mycobacterial disease，MSMD）是一种对分枝杆菌易感的原发性免疫缺陷病。截至目前，共发现10种致病基因：8种基因（IFNGR1、IFNGR2、IL12B、IL12RB1、STAT1、TYK2、IRF8和ISG15）位于常染色体，2种基因（NEMO和CYBB）位于X染色体。其中IL12RB1突变是MSMD最常见的原因，本节选择该基因突变做一阐述。

二、TLR3缺陷

Toll样受体 3（toll-like receptor 3，TLR3）缺陷是新近报道的一类PID，该病的主要特点是对单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus，HSV）易感，发生HSV脑炎。

一、IL12RB1缺陷

IL12RB1基因突变为常染色体隐性遗传。

二、TLR3缺陷

本病表现为常染色体隐性遗传或常染色体显性遗传两种遗传模式。

一、IL12RB1缺陷

机体抵御分枝杆菌感染主要依赖IL-12/IFN-γ信号通路，通过单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和淋巴细胞（T细胞、NK细胞）的相互作用，调节IFN-γ的产生和应答，抵抗分枝杆菌的感染。

IL12RB1基因位于染色体19p13.1，编码IL-12和IL-23的共同受体轻链IL-12Rβ1。IL12R由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2（限制性表达在Th1细胞）组成，与IL12结合发挥作用。IL-12Rβ1主要表达在T/NK细胞的表面，它与IL-12Rβ2形成的二聚体与IL-12有高亲和力，通过与IL-12的结合刺激产生IFN-γ。该基因突变的患儿可不表达或表达无功能的IL-12Rβ1，IL-12/IFN-γ通路功能受损。另外，IL-12Rβ1也与IL23R协同作用共同介导IL-23的信号通路，影响Th17细胞增殖和分泌IL-17细胞因子。

二、TLR3缺陷

HSV是一种常见的嗜神经性双链DNA病毒，有两种血清型：HSV-1和HSV-2，对大多数儿童无害。TLR3主要在树突状细胞、自然杀伤细胞、单核巨噬细胞和肥大细胞中表达，是识别dsRNA的特异性受体，它和多聚肌苷酸-多聚胞苷酸通过刺激Ⅰ型干扰素和促炎性因子的产生来引起抗病毒的免疫反应。TLR3基因定位于4q35，编码的TLR3属于Ⅰ型跨膜受体，其独特的结构是胞内结构域中不含有其他TLR中保守的脯氨酸，而是由丙氨酸替代。TLR3对中枢神经系统中HSV-1的固有免疫至关重要，该基因缺陷可导致HSV脑炎。但并非所有的HSV脑炎都是TLR3基因突变所致。

一、IL12RB1缺陷

1.常规检查：

病原学检测需重点关注结核分枝杆菌和沙门氏菌。

2.常规免疫功能检查：

免疫球蛋白、淋巴细胞亚群正常。

3.IL12RB1蛋白表达检测：

流式细胞术检测IL12RB1蛋白表达降低有助于快速诊断该病。

4.影像学检查：

有助于明确感染的部位和严重程度。

5.基因检测：

发现IL12RB1基因突变，可明确诊断。

二、TLR3缺陷

（1）脑电图检查：

异常，常出现弥漫性高波幅慢波。

（2）头部MRI检查：

早期即可出现脑成像异常信号，是HSV脑炎首选的影像学检查方法，表现为皮质坏死和皮质神经胶质增生。

（3）脑脊液检查：

出现炎性细胞，并可检测到HSV特异性IgM、IgG抗体，病程中有2次或2次以上抗体滴度呈4倍以上增加有确诊意义。检测到脑脊液中HSV-DNA有诊断意义。

（4）血清学检查：

可见白细胞轻度增高。

（5）基因检测：

检测出TLR3基因突变可确诊。

一、IL12RB1缺陷

1.抗感染治疗：

针对病原体，给予相应的抗感染药物。该病患儿如感染结核分枝杆菌，需进行抗痨治疗。

2.γ-干扰素：

对该病有效，可协助控制结核分枝杆菌感染，推荐剂量是50万IU/m²，皮下注射，每周3次。

二、TLR3缺陷

主要针对HSV感染治疗。HSV脑炎发病急，病情重，早诊断、早治疗对于降低患者死亡率起到关键作用，临床上主要是对症支持和抗病毒药物治疗。

1.对症支持治疗：

注意维持水电解质平衡、营养支持，给予物理降温、抗惊厥、镇静和脱水降颅压等对症处理。对于重症患者，应加强日常护理，注意避免出现继发感染等危及生命的并发症。

2.抗病毒药物：

阿昔洛韦可以很好地控制临床症状，它能阻断病毒DNA链的合成，但成人HSE中已有阿昔洛韦耐药的报道。常用剂量为15~30mg/（kg·d），分3次静脉滴注，连用14天，对于病情较重的患者可延长治疗时间。它的副作用有谵妄、震颤、皮疹、血尿和血清转氨酶暂时性升高等。对临床疑诊的病例，可用阿昔洛韦进行诊断性治疗。相比阿昔洛韦，更昔洛韦具有更强、更广谱的抗HSV作用和更低的毒性。干扰素-α具有广谱抗病毒活性，其治疗HSV的疗效尚有待于进一步证实。

3.免疫治疗：

静脉大剂量免疫球蛋白治疗HSV脑炎，可能与免疫抑制和免疫调节双重作用有关。

4.糖皮质激素：

可控制HSV脑炎炎症反应，减轻水肿。但其用于治疗HSE尚存在争议，有学者认为皮质类固醇激素具有一定的免疫抑制作用，会导致病毒的复制和扩散。

一、IL12RB1缺陷

（1）遗传咨询：

IL12RB1突变所致MSMD为常染色体隐性遗传。

（2）产前诊断：

对父母均为携带者的胎儿，需进行产前诊断，检测胎儿羊水细胞基因突变分析，可以进行产前诊断。

二、TLR3缺陷

TLR3缺陷表现为常染色体隐性遗传或常染色体显性遗传两种遗传模式。