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已收藏英文名称 ：familiary hemophagocytic lymphohistiocytosis
家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（familiary hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHL）是一组罕见的由于各种致病因素导致活化的淋巴细胞及组织细胞过度增生但免疫无效、引起多器官高炎症反应的临床综合征。目前国际上将FHL分为5型，除FHL1尚未明确具体致病基因外，FHL2-5分别由PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2基因突变所致，致病基因分别位于染色体9q21、10q21-22、17q25、6q24、19p13。本病为常染色体隐性遗传，其发病率因地区、人群不同而存在差异，约（0.12～0.342）/100 000活产婴。
FHL是由于编码穿孔素、Munc13-4、STX11、Munc18-2等因子的基因突变，导致自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T细胞（CTL）清除病毒、胞内菌感染及突变细胞的途径之一即穿孔素/颗粒酶途径障碍。NK细胞或CTL细胞毒功能受损，不能及时有效清除病毒或其他抗原而持续刺激和活化免疫细胞，引起单核-吞噬细胞系统反应性增生并大量释放多种细胞因子（即“细胞因子风暴”），引起多脏器浸润及全血细胞减少等，即发生噬血现象。
外周血象示两系或三系降低，Hb和PLT减少多见，中性粒细胞减少相对少见。三酰甘油、血清铁蛋白、转氨酶、胆红素水平升高，纤维蛋白原水平下降。骨髓检查在早期可表现为增生性骨髓象，活动期可见明显组织细胞增多伴噬血现象。最具诊断意义的检查是血清可溶性 IL-2受体（sCD25）水平的升高及NK细胞活性的降低，sCD25与疾病活动性密切相关，可作为监测病情及预测复发的指标。细胞因子谱表现为IFN-γ和IL-10显著增高，IL-6中等升高。分子诊断方面，PRF1基因缺陷与穿孔素功能异常有关；而MUNC13-4、STX11、STXBP2缺陷可导致NK细胞及CTL脱颗粒异常，细胞表面溶酶体相关膜蛋白（CD107α）表达水平降低；采用流式细胞术可分析 NK细胞及CTL穿孔素、CD107α蛋白水平，如明显下降需考虑FHL，发现相应基因突变可确诊。
对于达到HLH-2004诊断标准，年龄较小且有家族史或无家族史但反复复发、使用化疗难以达到临床缓解的HLH患儿应高度怀疑FHL，及时进行相关蛋白及基因检测协助诊断。FHL病情进展迅速，病势凶险，如不及时有效治疗，其中位生存期仅为2个月。治疗包括抑制高炎症反应、杀灭病原感染的细胞及造血干细胞移植三方面。HLH-2004方案是目前国际上最常用的HLH治疗方案（表1），HSCT仍是目前根治FHL的唯一方法。移植后相关并发症如静脉阻塞性疾病、肺炎等为主要治疗相关死因（TRM）。近年来研究发现，减低剂量预处理（RIC）能在治疗疾病的同时降低TRM，明显提高存活率。关于复发及难治性FHL，有应用抗人胸腺球蛋白（ATG）、CD25单抗、TNF抑制剂等成功治疗HLH的个例报道，更大规模的治疗试验尚有待开展。FHL曾是致命性疾病，HLH-94方案引入后，FHL患儿HSCT后的总体生存率为62%。
表1 HLH-2004诊断标准
