英文名称 ：hyper IgM syndrome

高IgM综合征（hyper IgM syndrome，HIM）为一组罕见的免疫缺陷病，表现为血清IgG、IgA和IgE水平下降，IgM正常或升高。该类疾病主要源于抗体成熟过程中类别转换重组（class-switch recombination，CSR）缺陷。已发现数种临床表型及遗传缺陷相异的疾病种，主要包括 CD40L、CD40、AID （activation-induced deaminase）、UNG（uracil-DNA glycosylase）及 NEMO（nuclear factor kappa B essential modifier）缺陷等。HIM最常见的遗传方式为X连锁隐性遗传，由编码CD40L的CD40LG基因突变所致，约占HIM的70%。根据遗传缺陷不同，HIM患儿的临床表现各异，轻者表现为单纯的体液免疫缺陷，重者则表现为联合免疫缺陷。

抗体成熟过程包括类别转换重组、体细胞高频突变及记忆B细胞产生等一系列重要事件，主要发生在二级淋巴器官，通过抗原以及T细胞依赖的方式实现。活化CD4⁺T细胞表达CD40L，结合B细胞组成型表达的CD40受体，通过提供协同刺激信号，活化下游NF-κB信号通路，促进NF-κB依赖基因表达，如活化诱导的胞苷脱氨酶基因（activation-induced cytidine deaminase，AICDA）。活化诱导的胞苷脱氨酶（AID）、尿嘧啶N-糖基化酶（uracil N-glycosylase，UNG），以及错配修复蛋白PMS2等参与CSR过程。因此，上述基因的突变，均可导致CSR的缺陷，导致HIM。所有形式的HIM均存在B细胞缺陷，CD40L缺陷的患儿同时存在T细胞缺陷，CD40缺陷的患儿还存在树突状细胞／单核细胞缺陷。

CD40LG突变导致的X连锁HIM（XHIM）是最常见的类型，约占HIM的70%。CD40L属于肿瘤坏死因子（TNF）超基因家族的二型跨膜蛋白，CD40LG基因突变散布整个基因，多为错义突变（约39.5%），插入突变也较常见，热点突变主要集中在5号外显子，该区域与TNF有很高的同源性。其次为常染色体隐性遗传AID缺陷，但有报道指出编码AID C端基因的无义突变表现为常染色体显性遗传特征。CD40缺陷和UNG缺陷也呈常染色体隐性遗传。另外，INO80缺陷、MSH6缺陷、LCK缺陷、PIK3CD功能获得性突变，均可导致血清IgM升高。

1.免疫球蛋白

血清IgG、IgA、IgE缺乏或明显降低，血清IgM水平正常或升高。IgM增高与反复和慢性刺激有关，而不是CD40L缺陷的直接结果。需注意的是，尽管这类疾病也称作高IgM综合征，但约一半的CD40L缺陷患儿的血清IgM水平正常，甚至是降低的。

2.特异抗原应答水平

对蛋白（破伤风、白喉和流感嗜血杆菌）和多糖（肺炎链球菌）抗原缺乏抗体反应。

3.淋巴细胞计数及功能

患儿外周血B细胞数目和表达膜IgM、IgD正常，偶可同时表达IgM和IgG，而缺乏其他类型的免疫球蛋白表达。

4.其他检查

约一半以上CD40L缺陷患儿呈持续性或周期性的中性粒细胞减少，25%患儿存在贫血。

5.基因及蛋白检测

可用流式细胞术检测活化T细胞表面的CD40L表达或B细胞与单核细胞CD40的表达，以辅助诊断CD40L缺陷或CD40缺陷。新生儿期T细胞CD40L分子呈现生理学低表达，应在19~28周后才进行此类检查。可提取外周血DNA标本，行CD40LG、CD40、AICDA、UNG基因分子诊断，以明确突变类型。CD40LG基因分析也可用于产前诊断和发现女性疾病携带者。

免疫球蛋白替代治疗与感染控制是HIM的有效治疗手段，异体干细胞移植是CD40L缺陷患儿的唯一根治方式。

1.免疫球蛋白替代治疗

免疫球蛋白替代治疗能有效降低感染的发生与严重程度，并且可能降低IgM水平，甚至达到正常水平。患儿通常恢复正常的生长，临床症状消失，部分患儿中性粒细胞减少症得到缓解。需根据患儿体重及免疫球蛋白波谷浓度来确定所需免疫球蛋白剂量，注射方式包括静脉注射（IVIG）和皮下注射（SCIG）。

2.感染治疗及预防

患儿一旦发生细菌感染，应立即使用抗生素治疗。为防止耶氏肺孢子菌肺炎的发生，CD40L与CD40缺陷患儿需长期接受复方磺胺甲𫫇唑的预防性治疗。注意用水卫生，以减少隐孢子虫的感染。

3.造血干细胞移植

异体干细胞移植是CD40L缺陷患儿的唯一根治方式，但常有报道植入效果差及移植后并发症（移植后患儿GVHD发生率高达40%）。有资料显示，年龄较小、移植时无肝病及接受过清髓预处理者结局较好。

4.重组CD40L替代治疗

2011年，3例XHIM患儿接受皮下注射重组CD40L治疗。此治疗无明显副作用，可作为严重机会感染的治疗方式。

5.其他综合辅助治疗

对持续中性粒细胞减少症可用G-CSF治疗。并发淋巴细胞增生、关节炎或其他自身免疫性疾病而对IVIG无反应的患儿可采用激素及免疫抑制剂治疗。

总体来讲，XHIM的预后比XLA差。该病患儿的死亡率为10%~20%，确诊后中位生存时间为25年。死亡原因疾病早期主要为严重感染，后期主要为终末期肝损害。因此规律监测肝功能及超声检查（至少每年1次）对于疾病随访非常重要，并通过PCR技术检查大便中隐孢子虫与微孢子虫（约每年2次）。