英文名称 ：reticular dysgenesis

De Vaal于1959年描述新生男性双胎，患儿具有正常红细胞和血小板但无白细胞，分别于5天和8天死于败血症。尸检提示骨髓缺乏粒系成分，胸腺和脾缺乏淋巴细胞。骨髓和淋巴组织中网状细胞丰富，因此该病的发病机制被认为是这些网状细胞不能发育为粒细胞的母细胞。网状发育不全（reticular dysgenesis，RD）是最少见和最严重的联合免疫缺陷病，特征为先天性无白细胞，淋巴细胞减少，淋巴组织发育不良和胸腺不生成，临床表现严重进展的新生儿期感染。2009年两个独立的科研小组证实网状发育不全由常染色体隐性腺苷酸激酶2（adenylate kinase 2，AK2）基因突变所致。

核苷单磷酸激酶，包括腺苷酸激酶（AK），在核苷三磷酸和单磷酸间催化可逆的磷酸化。AK2是一种线粒体酶，主要分布于线粒体膜间的空间，作为线粒体氧化磷酸化产生的高能磷酸组转运网络的一部分，催化ATP+AMP=2ADP反应。这些ADP可被腺苷酸核苷转位酶（adenine nucleotide translocator，ANT）转运到线粒体基质。在基质，ADP沿着线粒体内膜通过氧化磷酸化建立起来的质子泵梯度被ATP合成酶磷酸化为ATP。ATP被ANT转运出基质，作为细胞能量消耗过程的中心能量来源。尽管在细胞培养和动物模型中已阐明一些重要的特征，但AK2在器官（骨髓和内耳）和血细胞系（粒细胞系和淋巴细胞系）中特异性仍知之甚少。Pannicke等于2009年在斑马鱼中敲低AK2导致不正常白细胞发育，证实AK2在进化上的功能保守性，为白细胞分化的AK2选择性提供在体证据。Lagresle-Peyrou等于2009年用表达野生型（A+B）的慢病毒（Lentiviral）载体转染RD患儿来源的CD34⁺细胞，结果提示AK2的补充可纠正缺陷的粒细胞生成。用Lentivirus介导的短发卡RNA转染干扰患儿CD34⁺细胞AK2表达，AK2表达下调使粒细胞和粒细胞前体细胞下降，与中性粒细胞分化阻断有关。Burkart等用干扰RNA转染脂肪细胞（3T3-L1）和B细胞白血病1（B cell leukemia，BCL1）细胞来耗竭AK2，导致前者adipectin分泌和后者IgM产生受损，在两者的分化过程中诱导非折叠蛋白反应。在HL-60细胞中敲低AK2可特异性抑制中性粒细胞分化。在斑马鱼中AK2缺陷影响造血干细胞和前体细胞发生伴氧化应激和凋亡增加。RD患儿成纤维细胞来源的诱导的多能干细胞（induced pluripotent stem cell，iPSC）具有特征性的位于原幼粒细胞阶段的粒细胞系发育停滞，AMP/ADP比例增加，提示能量耗竭的腺嘌呤核苷谱。通过Lentivirus介导的短发卡RNA基因转移至RD患儿造血前体细胞或HL-60细胞系敲低AK2，导致前体细胞增殖和存活能力降低，分化阻断于淋巴样和粒细胞分化阶段。AK2缺陷损伤全面的线粒体功能尤其氧化磷酸化。RD-iPSC来源的血管生成干细胞的核内ATP分布降低，转录谱有明显变化，结果提示在血细胞分化过程中AK2维持细胞核的ATP供应具有阶段特异的作用，此过程可影响控制多能前体细胞命运的转录谱。

人类AK2的cDNA具有2个转录本，一个为AK2A，239位氨基酸的蛋白，分子量26.5kD；一个为AK2B，232位氨基酸的蛋白，分子量为25.6kD。AK2A具有6个外显子，AK2B具有7个外显子，区别在于羧基端区域。AK2的氨基端和羧基端，分别包括核苷和底物结合结构域，结合Fas相关的死亡结构域（Fas-associated death domain，FADD）的羧基端死亡结构域。蛋白主要表达于肝脏、心脏和肾，肺低表达，脑和骨骼肌无表达。三个结构域对酶活性是重要的：22~30位氨基酸组成磷酸结合环（phosphate-binding loop，P-Loop），45~74位氨基酸组成NMP结合结构域（NMP binding domain），141~178位氨基酸组成ATP结合结构域（ATP binding domain，LID）。

AK2位于1p^35.1，占据25 687bp基因组，分为7个外显子。截至目前，38例患儿20余种突变被报道，包括错义、无义，剪接区突变和大的、小的缺失突变，累及7个外显子。几乎所有突变均导致AK2蛋白表达缺失。Ala182Asp突变患儿表现为轻的联合免疫缺陷，具有正常数量的中性粒细胞和淋巴细胞。

无白细胞及中性粒细胞，淋巴细胞明显减少。8% NK细胞数目正常，16% B细胞数目正常。尽管一些患儿可见一些T、B或NK细胞，但这些细胞无功能。骨髓涂片35%发育不良，19%过度增殖，85%示粒细胞分化停滞于原幼粒细胞阶段。35%可见异常形态的淋巴生成，在一些病例与恶性病不好区分。

胸腺非常小，组织检查示小叶数量减少，被相对厚的结缔组织分隔，组成小叶的细胞几乎均为网状细胞，皮髓质分界不清，淋巴细胞尽管在髓质区呈小灶样存在，数量明显降低。类似于初始的胸腺小体的小的嗜酸性的团块存在。尽管窦状隙结构可识别，淋巴结非常小，几乎缺乏淋巴细胞，淋巴滤泡不可见，少量组织细胞存在于窦道。脾大小正常，缺乏淋巴组织，存在少量髓外造血（由于巨核细胞存在），动脉周围的袖套不存在，间质结缔组织少许增多，吞噬细胞辅衬一些窦道。

1.伴粒细胞减少的其他SCID

通常2月龄前不出现严重感染，机会性感染如肺孢子虫病导致的呼吸衰竭或巨细胞病毒系统性感染常见，而在RD患儿中未见报道。RD患儿由于无白细胞，起病更早，表现严重的侵袭性细菌感染。RD患儿由于需要粒系重建，对预处理的要求更高。而SCID患儿的T细胞植入较容易。

2.新生儿先天性粒细胞减少

如Swachman-Diamond、Kostmann综合征等。前者属于骨髓发育不良的致病原因之一，通常伴有骨骼异常，胰腺外分泌功能不全。后者为严重先天性中性粒细胞缺乏的致病原因之一，淋巴系统不受累及。

3.伴有粒细胞减少的原发性免疫缺陷病

如布鲁顿无丙种球蛋白血症［又称X连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA）］、X连锁高IgM综合征（X-linked hyper IgM syndrome，XHIGM）等。由于母体来源的免疫球蛋白保护作用，细菌性感染通常起病晚。XLA患儿具有低的或无丙种球蛋白，外周血B细胞缺如。XHIGM患儿IgG、IgA、IgE明显降低，IgM正常或升高，肺孢子虫病高发。