英文名称 ：retinopathy of prematurity

早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）是一种发生于早产儿的视网膜血管异常增生性疾病。1942年首次报道，但直到1980年才引起普遍关注，当时美国等发达国家由于早产儿存活率明显提高，ROP发生率显著增加，许多早产儿因发生ROP导致失明或严重视力障碍。1991年美国多中心ROP研究小组（CRYO-ROP）调查显示，出生体重＜1 251g早产儿ROP发生率 65.8%（2 699／4 099），出生体重＜1 000g早产儿为81.6%（1 815／2 237）。2002年美国再次进行多中心研究（ETROP），出生体重＜1 251g早产儿 ROP发生率68%（5 541／6 998）。因此，尽管经过 20 多年不懈努力，ROP仍然是早产儿的重要威胁。近年来，我国早产儿存活率明显改善，ROP发生率也明显增加。目前ROP已成为世界范围内儿童致盲的重要原因，约占儿童致盲原因的6%~18%，加强对ROP的防治非常重要。

1.早产低出生体重

ROP发病因素很多，但目前一致公认早产低体重是发生ROP的根本原因。胎龄越小，体重越低，视网膜发育越不成熟，ROP发生率越高，病情越严重。CRYO-ROP小组研究显示，出生体重＜750g、750～999g、1000～1250g早产儿ROP发生率分别为90%、78.2%、46.9%；胎龄≤27周、28～31周、≥32周早产儿ROP发生率分别为83.4%、55.3%、29.5%。

2.基因与遗传因素

研究发现，有些早产儿即使不吸氧也发生ROP，而有些早产儿即使较长时间吸氧也不发生ROP，提示ROP的发生有明显个体差异，可能与特殊基因有关。

3.吸氧

早产儿由于肺发育未成熟，依靠吸氧才能维持生命，但吸氧与ROP密切相关，早产儿各器官发育未成熟，早产儿视网膜血管对氧极为敏感，高浓度氧可使视网膜血管收缩，引起视网膜缺氧，诱导产生血管生长因子，导致新生血管形成。吸氧是否会导致ROP取决于多个因素，包括吸氧浓度、吸氧时间、吸氧方式、动脉氧分压的波动及对氧的敏感性等。

（1）吸氧浓度：在宫内环境相对缺氧，生后空气环境氧浓度仍较高。早产儿吸氧浓度越高，ROP发生率越高，但目前很难确定吸氧浓度超过多少更易发生ROP。

（2）吸氧时间：研究显示吸氧时间越长，ROP发生率越高，但有些早产儿吸氧数天就可以发生ROP，而有些早产儿吸氧数月也不一定发生ROP。有报道发生ROP早产儿平均吸氧时间为（69±44）天，没有ROP吸氧时间为（39±30）天（P＜0.0001）。

（3）吸氧方式：研究显示不同吸氧方式对视网膜血管发育产生不同的影响，吸入氧浓度波动较大、吸入高浓度氧后突然停氧，导致动脉血氧分压波动越大（尤其是生后2周内），对ROP的进展起重要作用，ROP的发生率越高，程度越重。

4.贫血和输血

早产儿贫血发生率较高，经常需要输血。有研究显示贫血和输血与ROP的发生发展有关，出生体重＜1500g早产儿中未发生ROP者与发生ROP者的输血次数明显不同（1∶7），发生ROP 1～3期与ROP阈值病变的早产儿输血次数不同（6∶16）。

5.代谢性酸中毒

研究显示代谢性酸中毒是ROP的危险因素之一。酸中毒可引起新生鼠视网膜新生血管形成，酸中毒持续时间越长，新生血管形成发生率越高，酸中毒持续1、3、6天，视网膜新生血管形成发生率分别为34%、38%、55%，在酸中毒后2～5天发生率最高。

6.其他

反复呼吸暂停、感染、PaCO₂过低也是ROP的危险因素。

早产儿视网膜血管发育未成熟，在血管进一步成熟过程中，由于代谢需求增加导致局部视网膜缺氧，在各种高危因素作用下，使发育未成熟的视网膜血管收缩、阻塞，视网膜血管发育停止，导致视网膜缺氧。视网膜缺氧可继发血管生长因子大量产生，从而刺激新生血管形成，最终导致ROP。因此，ROP的发生可分为两个阶段：第一阶段，视网膜血管阻塞或发育受阻、停止；第二阶段，视网膜缺氧继发新生血管形成。新生血管均伴有纤维组织增殖，纤维血管膜沿玻璃体前面生长，在晶状体后方形成晶状体后纤维膜，膜的收缩将周边部视网膜拉向眼球中心，引起牵引性视网膜脱离，使视网膜结构遭到破坏，最后导致眼球萎缩、失明。

1.视网膜新生血管形成

视网膜新生血管形成在ROP发病机制中起主导作用。视网膜缺氧是导致新生血管形成的关键因素。由于早产儿视网膜存在无血管区而发生缺氧，缺氧可诱导视网膜产生血管生长因子，进而刺激新生血管形成。新生血管形成是一个复杂的、众多血管因子之间相互作用、相互调节的结果。体外研究表明，新生血管形成主要包括以下步骤：血管基底膜酶降解，内皮细胞趋化、迁移、有丝分裂，内皮细胞和周细胞相互作用，形成血管管腔和新的基膜。其中，内皮细胞起主导作用。

2.参与视网膜新生血管生成的因子

现已发现多种因子参与新生血管生成，其中促进血管增生的因子有：血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、肝细胞生长因子（HGF）、表皮生长因子、血小板衍生的血管内皮生长因子（PDGF）、β-转化生长因子、血管促白细胞生长素等。抑制血管增生的因子有：色素上皮衍生因子（PEDF）、一氧化氮（NO）等。当血管生成物质与抗血管生成物质达到平衡时，血管生成的“开关”关闭；若这一平衡被打破，血管生成物质占优势，“开关”打开，于是血管生成。

在筛查过程中，一旦发现Ⅲ期病变，应及时开始治疗。目前国际上主要采用激光治疗和手术治疗，但激光和手术治疗对视网膜产生不同程度的破坏性，治疗后视网膜血管不再继续发育，从而导致视力受损。近年，药物治疗成为研究热点。

1.药物治疗

ROP药物治疗主要是应用抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体治疗ROP，目前美国FDA已批准4种抗VEGF抗体药物可以临床使用：贝伐单抗（bevacizumab，avastin）、兰尼单抗（ranibizumab，lucentis）、哌格太尼钠（pegaptanib，macugen）、阿柏西普（aflibercept，eylea）。给药方法一般为玻璃体内注射。初步结果显示有较好疗效，但具体使用方法、指征、疗程、临床安全性等问题有待更多的临床证据。

2.激光光凝治疗

随着间接检眼镜输出激光装置的问世，光凝治疗早期ROP取得良好效果。与冷凝治疗相比，光凝对Ⅰ区ROP疗效更好，对Ⅱ区病变疗效相似，且操作更精确，可减少玻璃体出血、术后球结膜水肿和眼内炎症。对阈值ROP首选光凝治疗。光凝在全麻下进行，通过间接检眼镜激光输出系统，在20D或28D透镜下进行，在视网膜无血管区施行800～2000个光凝点。以往用氩（Ar）离子激光治疗，但Ar激光属蓝绿光，易被眼球的其他结构吸收而引起严重并发症，如角膜混浊、术后白内障等。现多用二极管激光治疗，二极管激光属红光或红外光，穿透性强，不易被屈光间质吸收，并发症少。

3.冷凝治疗

据CRYO-ROP小组研究表明，对阈值ROP进行视网膜周边无血管区的连续冷凝治疗，可使50%病例免于发展到黄斑部皱襞、后极部视网膜脱离、晶状体后纤维增殖等严重影响视力的后果。冷凝治疗通常在局麻下进行，亦可在全麻下操作，在间接眼底镜直视下通过结膜透入眼内施行40～50个冷凝点。目前ROP冷凝治疗的短期疗效已得到肯定，但远期疗效还有待进一步确定。

4.巩膜环扎术

如果阈值ROP没有得到控制，发展至Ⅳ期或尚能看清眼底的Ⅴ期ROP，采用巩膜环扎术可能取得良好效果。巩膜环扎术治疗ROP的目的是解除视网膜牵引，促进视网膜下液吸收及视网膜复位，阻止病变进展至Ⅴ期。

5.玻璃体切除手术

巩膜环扎术失败及Ⅴ期患者，只能做复杂的玻璃体切除手术。术后视网膜得到部分或完全解剖复位，但患儿最终视功能的恢复极其有限，很少能恢复至有用视力。

针对ROP病因和危险因素，采取相应的综合预防措施，对降低ROP发生率具有重要作用。

1.加强对早产儿各种合并症的防治

早产儿合并症越多、病情越严重，ROP发生率越高。加强对早产儿各种合并症的治疗，使早产儿尽可能平稳度过危险期，减少吸氧机会，可以降低ROP发生率。

2.规范吸氧

早产儿由于呼吸系统发育不成熟，生后常依靠吸氧才能维持生命。在吸氧时要注意以下问题：①尽可能降低吸氧浓度；②缩短吸氧时间；③减少动脉血氧分压的波动。

研究显示，吸氧与ROP关系非常复杂，在不同时期会产生不同的作用，可产生多重作用或相反作用，许多环节还没有被认识，有待于进一步的动物实验及临床研究。面对这些矛盾，在临床工作中最为重要的是尽可能使患儿病情保持稳定，使动脉血氧分压保持稳定，既要避免长时间吸入高浓度氧，又要避免发生严重缺氧，规范吸氧非常重要。

3.其他

积极防治呼吸暂停，治疗代谢性酸中毒，预防贫血及减少输血，防治感染，防治PaCO₂过低。

ROP致病因素众多，发病机制非常复杂，目前还没有单一的预防手段。应采取综合性的预防措施，同时对高危病例进行规范的筛查，早期发现ROP病变，及时进行激光或手术治疗，避免失明。