英文名称 ：hyperbilirubinemia of newborn

黄疸（jaundice）是新生儿中最常见的临床问题，绝大多数新生儿黄疸预后良好，但因未结合胆红素对中枢神经系统有潜在毒性，处理不当可造成永久的后遗症，因此应引起临床充分的重视。

胆红素主要来源于衰老的红细胞降解。血红素在血红素加氧酶（HO）的催化下氧化成胆绿素Ⅸα，然后再迅速被胆绿素还原酶还原成胆红素Ⅸα，同时产生等量的一氧化碳（CO），CO和循环中血红蛋白结合形成碳氧血红蛋白（COHb），因此测定呼出气中 CO（ETCO）和循环中COHb有助于评估胆红素的产生速率。

新生儿胆红素代谢特点如下：

1.胆红素生成相对较多

新生儿红细胞数量多且寿命短，因此新生儿每天产生的胆红素量（8~10mg/kg）为成人的2倍。新生儿非血红蛋白的血红素（如肌红蛋白、肝内游离血红素）和尚未成熟就在造血器官中破坏的红细胞也较多。

2.肝细胞对胆红素的摄取能力不足

新生儿由于肝脏配体蛋白缺乏，肝细胞对胆红素的摄取能力不足，Y和Z蛋白的活性要到出生后5天才接近成人水平。

3.肝脏微粒体中形成结合胆红素的功能缺陷

未结合胆红素与葡萄糖醛酸结合成结合胆红素，需要尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferase，UGT）的作用，足月新生儿的UGT活性仅为成人的1%，出生后迅速增加，3月龄达成人水平，中国黄疸患儿中该酶缺陷占比并不少见。

4.胆红素排泄缺陷

未结合胆红素必须转化成结合胆红素才能从胆汁排泄到肠道，新生儿肝脏排泄胆红素的能力比年长儿差。新生儿肠道菌群尚未建立，不能将肠道内的结合胆红素还原成尿胆素原和尿胆素排出体外。

5.“肠肝循环”特点

新生儿肠壁有较多的β葡萄糖醛酸苷酶，可将结合胆红素水解为未结合胆红素又被肠道吸收入血液循环，加重肝脏的胆红素负荷。1g胎粪含胆红素1mg，胎粪排出延迟可使肠肝循环明显增加。

（一）生理性黄疸

新生儿生理性黄疸是指单纯因胆红素代谢特点引起的暂时性黄疸，多在出生后第2~3天出现，第4~6天达高峰，足月儿在生后2周消退，早产儿在3~4周消退。足月儿峰值不超过 12.9mg/dl（220.5μmol/L），早产儿不超过 15mg/dl（256.5μmol/L），且没有任何疾病状态。由于不同地区、不同种族、不同胎龄和日龄的新生儿血清胆红素峰值并不相同，要制订一个各地区都适用的新生儿高胆红素血症的诊断标准来区分生理性黄疸与病理性黄疸并不合理，临床意义也不大，硬性规定“生理性”黄疸的上限将会有误导的可能。此外，应该指出在有些所谓“生理性”黄疸的血清总胆红素（TSB）水平也可发生胆红素脑病，尤其是低出生体重儿或危重新生儿。

（二）病理性黄疸

新生儿出生后的胆红素水平是一个动态变化的过程，对于胎龄≥35周的新生儿，美国AAP指南推荐当胆红素水平超过新生儿小时胆红素列线图的95百分位时定义为高胆红素血症，应该予以干预。我国新生儿小时胆红素百分位值列线图也已经发表（图1），可作为病理性黄疸诊断和干预的参考。除TSB水平外，生后24小时以内出现黄疸；每天 TSB上升幅度＞85.5μmol/L（5mg/dl）或每小时上升幅度＞8.5μmol/L（0.5mg/dl）；结合胆红素＞25.6~34μmol/L（1.5~2mg/dl）；黄疸持续不退超过2周也应考虑为病理性黄疸。

图1 新生儿小时经皮胆红素百分位数列线图

（三）高胆红素血症严重程度分类

根据不同的胆红素水平升高程度，胎龄＞35周的新生儿高胆红素血症还可以分为：①重度高胆红素血症，指TSB 峰值超过342μmol/L（20mg/dl）。②极重度高胆红素血症，指 TSB 峰值超过427μmol/L（25mg/dl）。③危险性高胆红素血症，指 TSB 峰值超过 510μmol/L（30mg/dl）。

（四）高胆红素血症病因

新生儿病理性黄疸可分为未结合胆红素升高和结合胆红素升高两大类。

1.未结合胆红素升高的病因

（1）胆红素负荷增加

1）新生儿溶血病

详见本节三、母婴血型不合溶血病。

2）红细胞酶或结构缺陷

G-6-PD缺陷也是新生儿高胆红素血症的常见原因，多见于我国广东、广西和四川地区。其他如丙酮酸激酶缺陷和红细胞膜或结构异常也可引起新生儿期溶血和高胆红素血症。临床表现取决于环境因素和遗传的基因型，当新生儿存在缺氧、酸中毒、低血糖、感染、接触樟脑丸或应用某些药物等均可诱发溶血而发生严重的黄疸。

3）其他原因导致的胆红素产生过多

头颅血肿、颅内出血或其他隐匿的内出血都可使红细胞破坏增加。新生儿红细胞增多症也可引起新生儿黄疸加重。

4）肠肝循环增加

肠梗阻或胎粪排出延迟可增加胆红素自肠道重吸收，而使黄疸加重。

5）感染

细菌感染是新生儿高胆红素的一个重要原因，除可引起红细胞的破坏加速外，还可抑制UGT的活性，从而降低了胆红素的转化和排泄。

（2）胆红素清除减少

1）母乳性黄疸

母乳性黄疸可分早发型和晚发型，真正的母乳性黄疸（breast milk jaundice）是指晚发型，而早发型又称母乳喂养性黄疸（breast feeding jaundice），这是两种不同的情况。母乳喂养性黄疸是由于母乳摄入不足，肠肝循环增加，导致TSB水平增高。黄疸出现于生后3~4天，早期开奶和增加哺乳次数可促进肠道动力和减少胆红素的吸收，有助于预防母乳喂养性黄疸的发生。晚发型母乳性黄疸通常发生在生后第1周后期，至2周左右达到高峰，然后逐渐下降，若继续喂养，黄疸可历时3~12周消退，而中止喂养，TSB可在24~72小时明显下降。一般认为母乳性黄疸预后良好，但对TSB值较高的患儿尤其是早产儿仍应注意观察、积极干预和随访。

2）Gilbert综合征

常染色体显性遗传或隐性遗传，UGT1A1基因突变导致UGT活性减低或有胆红素摄取功能障碍。本病特点为良性、慢性或复发性的发病过程，不伴有肝损害和溶血情况。临床表现为较轻的黄疸、血胆红素＜85μmol/L（5mg/dl）或稍高。如果 UGT活性低下或同时有摄取功能的双重障碍时，则黄疸表现稍重。本病酶诱导剂治疗有效，预后良好。

3）Crigler-Najjar综合征

简称C-N综合征，为遗传性UGT活性缺乏，分 CN-Ⅰ型、CN-Ⅱ型。CN-Ⅰ型为常染色体隐性遗传，患儿由于缺乏UGT，生后2~3天即出现严重黄疸而需换血，以后需要长期光疗。随着患儿日渐长大，皮肤增厚和色素增加，体表面积占身体比例减少，可使光疗效果减弱。根治疗法需肝移植或基因治疗。CN-Ⅱ型较常见，亦名Arias综合征，系部分UGT活性缺陷，属常染色体显性遗传，病情较Ⅰ型轻，TSB在137~340μmol/L（8~20mg/dl），可表现为新生儿期较轻的黄疸，肝药酶诱导剂治疗有效，服苯巴比妥5mg/kg，每晚1次，2~4周后血胆红素可下降。但也可发生严重的高胆红素血症和胆红素脑病。

4）Lucey-Duscoll综合征

亦称家族性暂时性高胆红素血症，有明显家族史，可发生在多个同胞中。多数于生后48小时内可发生严重黄疸，TSB可达340.2μmol/L（20mg/dl）或更高。如不及时换血治疗，可发生胆红素脑病。发病原因是母亲孕中期和后期血清中存在一种尚未被证实的UGT抑制素，通过胎盘到达胎儿体内，有抑制UGT的作用。UGT抑制素于生后2周内逐渐消失，黄疸也随之消退。

5）其他

黄疸可是半乳糖血症的表现之一，但常同时伴有其他症状，如呕吐、肝脾大等。延长的“生理性”黄疸也可是先天性甲状腺功能减退的一个症状，甲状腺素缺乏可延迟肝酶（UGT）和胆红素转运系统成熟。10%~25%的幽门狭窄有血清未结合胆红素增高，机制尚不清楚，可能系肠道激素抑制UGT的活性。另外，某些药物可抑制肝脏UGT活性，而加重“生理性”黄疸。

2.结合胆红素升高的病因

新生儿结合胆红素升高虽不多见，但病因很多，有感染性（病毒、寄生虫、细菌等）、代谢性（半乳糖血症、果糖不耐症）、α₁抗胰蛋白酶缺乏症及胆道畸形等。由于各种病因的处理不同，应尽可能早期明确诊断，以改善预后。

目的是降低血液胆红素水平，预防重度高胆红素血症和胆红素脑病的发生。光疗是最常用的有效又安全的方法。换血疗法可以换出血液中的胆红素、抗体及致敏红细胞，一般用于光疗失败、溶血症或已出现早期胆红脑病临床表现者。另外，还有一些药物可以起到辅助治疗作用。关于新生儿高胆红素血症的干预指征仍是一个争议的热点，尤其是足月或近足月的新生儿，应从血清TSB值、胎龄、出生体重、日龄和有无高危因素等几个方面综合考虑，既要避免过度的诊断和治疗，又要防止对新生儿早期胆红素监测不足而导致胆红素脑病。B／A比值可作为高胆红素血症干预决策的参考。中华医学会儿科分会新生儿学组在2014年发表了“新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识”。在新生儿临床管理中应严格遵循该指南。

1.光疗

未结合胆红素经光照后可有三种变化：构形异构体、结构异构体和光氧化作用的产物，其中以结构异构体（又称光红素）的形成最为重要，它能快速从胆汁和尿液中排泄而不需要通过肝脏代谢，是光疗降低血清TSB水平的主要原因。

（1）光疗设备与方法

光源可选择蓝光（波长425~475nm）、绿光（510~530nm）或白光（550~600nm）。光疗设备可采用光疗箱、荧光灯、LED灯和光纤毯。光疗方法有单面光疗和双面光疗。光疗的效果与暴露的面积、光照的强度及持续时间有关。标准光疗光照强度为8~10W／（cm²·nm），强光疗为＞30W／（cm²·nm）。胆红素水平接近换血标准时建议采用持续强光疗（持续＞12小时）。

（2）光疗指征

新生儿高胆红素血症的光疗标准很难用统一的数值来界定，不同胎龄、不同日龄的新生儿都应该有不同的光疗指征，还需考虑是否存在胆红素脑病的高危因素。出生胎龄35周以上的晚期早产儿和足月儿可参照2014年发表的专家共识推荐的光疗标准（图2），或将TSB超过小时胆红素曲线的95百分位数作为光疗干预标准。在尚未具备密切监测胆红素水平的医疗机构可适当放宽光疗标准。出生体重＜2 500g的早产儿光疗标准亦应放宽，可以参考表2。极低出生体重儿或皮肤挤压后存在大片瘀斑的新生儿，可给予预防性光疗。在结合胆红素增高的患儿，光疗可以引起“青铜症”，但无严重不良后果。

图2 胎龄35周以上的光疗曲线

表2 新生儿光疗和换血标准

（3）光疗中应注意的问题

因光疗采用的蓝光波长最易对黄斑造成伤害，光疗时应用黑色眼罩遮住双眼。用遮光的尿布遮盖会阴部。尽量暴露其他部位的皮肤。光疗过程中不显性失水增加，应注意补充液体，保证足够的尿量排出。监测患儿体温，避免体温过高。光疗过程中密切监测胆红素水平的变化，一般12~24小时监测一次，对于溶血症或TSB接近换血水平的患儿需q.4~6h.监测。当胆红素水平降至光疗标准以下时可暂停光疗，但需密切监测TSB水平，以防反跳。光疗时出现发热、腹泻、皮疹依据程度决定继续光疗或停止光疗。

（4）停止光疗指征

对于＞35周新生儿，一般当TSB＜222~239μmol／L（13~14mg／dl）可停光疗。具体方法可参照，①应用标准光疗时，当TSB降至低于光疗阈值胆红素 50μmol／L（3mg／dl）以下时，停止光疗；②应用强光疗时，当 TSB降至低于换血阈胆红素 50μmol／L（3mg／dl）以下时，改标准光疗，然后在 TSB降至低于光疗阈值胆红素 50μmol／L（3mg／dl）以下时，停止光疗；③应用强光疗时，当TSB降至低于光疗阈值胆红素50μmol／L（3mg／dl）以下时，停止光疗。

2.换血

换血能有效地降低胆红素，换出已致敏的红细胞和减轻贫血。但换血需要一定的条件，亦可产生一些不良反应，故应严格掌握指征。

（1）换血指征

图3 胎龄≥35周新生儿换血指南

①出生胎龄35周及以上的晚期早产儿和足月儿可参照中国新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识推荐的换血参考标准（图3），出生体重＜2500g的早产儿换血标准可参考表2。在准备换血的同时先给予患儿双面强光疗4~6小时，若TSB水平未下降甚至持续上升，立即给予换血。②严重溶血，出生时脐血胆红素＞4.5mg／dl（76mmol／L），血红蛋白＜110g／L，伴有水肿、肝脾大和心力衰竭；③已有急性胆红素脑病的临床表现者无论胆红素水平是否达到换血标准都应换血。

（2）血源的选择

Rh溶血病换血选择Rh血型同母亲，ABO血型同患儿，紧急情况下也可选择O型血。ABO溶血病如母亲O型血，患儿为A型或B型，首选O型红细胞和AB型血浆的混合血。紧急情况下也可选择O型血或同型血。

（3）换血量

为新生儿血容量的 2倍或 150~160ml／kg。

（4）换血途径

可选用脐静脉和较大的静脉换血。也可选用脐动脉和静脉同步换血或外周静脉换血。

（5）换血中应注意的问题

①换血过程中应注意监测生命体征并做好记录。注意严格无菌操作。②注意监测血气、血糖、电解质、血钙、血常规。③换血时需等容量匀速地抽出和输入血液。一般控制全程在90~120分钟内。

3.药物治疗

（1）静脉注射丙种球蛋白（IVIG）

确诊新生儿溶血病者可采用IVIG 1g／kg于6~8小时静脉持续输注。必要时可24小时重复使用1剂。

（2）白蛋白

1g白蛋白可联结胆红素 145μmol／L（8.5mg），故传统推荐在换血前1~2小时输注白蛋白1g／kg，以增加换出40%的胆红素。但由于换血所换出的胆红素仅为体内总胆红素的小部分，而应用白蛋白后可使TSB水平暂时升高反而有增加胆红素脑病的危险，因此近来并不推荐在换血前常规应用白蛋白。

（3）酶诱导剂

酶诱导剂能诱导肝细胞微粒体UGT的生成，增加未结合胆红素与葡萄糖醛酸结合的能力，从而增加肝脏清除胆红素的功能。常用的酶诱导剂是苯巴比妥，但需用药2~3天开始生效。

（4）阻断肠肝循环

某些情况（如使用抗生素、肠外营养）可影响肠道菌群的建立，减少肠道内结合胆红素的排出，使用益生菌制剂改变肠道内环境，对黄疸的减轻，尤其是母乳性黄疸可作为一种辅助治疗，但疗效尚有争论。

（5）锡-原卟啉

合成的金属卟啉是血红素加氧酶的强力竞争性抑制剂，使血红素转变成胆绿素的过程被抑制，从而减少胆红素的形成，但临床应用尚未得到美国食品药品管理局（FDA）的批准。

1.高危因素的评估

每个新生儿出生后都应进行重度高胆红素血症高危因素的评估，对于存在高危因素的新生儿，住院期间应注意监测胆红素水平及其动态变化趋势，根据上述建议进行干预，并适当延长住院时间。常见的高危因素包括：出生后24小时内出现黄疸，合并有血型不合同族免疫性溶血症或其他溶血（如G-6-PD缺陷），胎龄37周以下的早产儿，头颅血肿或明显瘀斑，单纯母乳喂养且因喂养不当导致体重丢失过多等。

2.对于不具备上述高危因素且黄疸属于生理性范畴的新生儿，应帮助母亲成功建立母乳喂养，出院前对父母进行新生儿黄疸防治知识的宣教，并制订出院后的随访计划。每一个出院的新生儿均应测l次TSB或TcB，根据出院前胆红素水平处于小时胆红素曲线的位置决定随访频度。TSB位于75百分位以上应暂缓出院。鉴于我国目前大部分产科阴道分娩新生儿在出生后48~72小时出院，剖宫产在96~120小时出院。对于存在上述高危因素的新生儿，出院后随访时间可以考虑提前。