英文名称 ：kernicterus

中文别名 ：核黄疸

胆红素脑病是描述胆红素毒性所致的基底核和不同脑干核损伤的中枢神经系统表现，以往习惯将“胆红素脑病”与“核黄疸”名词互换应用。为避免在文献中混淆及取得一致性，建议“急性胆红素脑病”用于描述出生一周内的新生儿因胆红素毒性所致的急性临床表现，“核黄疸”用于描述胆红素毒性的慢性和永久性表现。除了典型的胆红素脑病，胆红素还可以引起其他类型的轻型神经系统损伤，可以表现为一个或多个系统功能障碍，称为胆红素引起的神经功能障碍（bilirubin induced neurological dysfunction，BIND）。BIND 可以表现为认知、学习、运动障碍，或仅表现为耳聋和听觉障碍，如听神经病，高胆红素血症所致的认知障碍可能与其听觉障碍相关。

1.胆红素进入脑内

血清胆红素包括非结合胆红素（unconjugated bilirubin，UCB）和结合胆红素（conjugated bilirubin，CB）。胆红素脑病的发生是由非结合胆红素通过血脑屏障对基底核及各种脑干神经核的毒性作用导致中枢神经系统的功能障碍，胆红素进入脑内并造成脑损伤的机制尚不清楚，与以下几方面有关：

（1）胆红素产生增加，超出了血液和组织间的正常缓冲能力：由于新生儿时期内在的因素，包括：①胎儿期血氧分压低，红细胞数量代偿性增加，新生儿出生后血氧分压升高，大量红细胞被破坏；②新生儿红细胞寿命短，血红蛋白的分解速度是成人的2倍；③肝细胞催化非结合胆红素转化为结合胆红素的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶的含量低、活性不足；④胆红素的“肠肝循环”增加。生理情况下，新生儿的胆红素水平较高。当出现红细胞增多症、同族免疫性溶血病、血管外溶血、红细胞G6PD酶缺陷、严重感染等状况时，新生儿胆红素増加更为明显，超出了血液和组织间的正常缓冲能力，是发生胆红素脑病的危险因素。

（2）胆红素与白蛋白联结的比例减少：胆红素主要以白蛋白联结胆红素形式（AB^2－）存在，仅有很少部分以游离胆红素形式存在。游离胆红素包括2价阴离子（B^2－）、单价阴离子（BH－）及胆红素酸（BH₂），在体内AB^2－、B^2－、BH－、BH₂之间维持着动态平衡，这种动态平衡的移动方向与白蛋白水平、UCB水平、白蛋白胆红素联结力及H＋水平相关。1g白蛋白约联结8.5mg胆红素，当血清白蛋白浓度为3～3.5g／dl时应能联结胆红素25～28mg／dl，血浆白蛋白与胆红素联结能降低胆红素对神经细胞的毒性。非结合胆红素是无极性和脂溶性的，在血浆中溶解性极低，与血清白蛋白紧密但可逆地联结和运输，未联结或松散联结的部分更容易穿过血脑屏障，与脑细胞联结，聚集并通过生物膜，引起细胞损害。当白蛋白与胆红素联结力降低（如低出生体重儿、低氧血症、低血糖症、低血容量、高热、高渗血症、高碳酸血症等病理状态）时，或当白蛋白胆红素联结量减少（如游离脂肪酸、水杨酸、磺胺类、头孢类及呋塞米等竞争性联结物在体内增多）时，均可影响白蛋白胆红素联结力，导致体内游离胆红素水平增高。

（3）血脑屏障受损增加了胆红素向脑组织的渗透：血脑屏障是存在于脑毛细血管内皮和脑实质间的屏障，由紧密连结的内皮细胞连续排列组成，可限制某些物质（如胆红素）进入中枢神经系统，对脑组织有保护作用。当血脑屏障受到某些因素如缺氧、感染、低血糖及酸中毒等的影响，其通透性有所改变，屏障作用受到破坏，不仅游离胆红素可进入脑组织，与白蛋白结合的胆红素复合物也可进入，脑内胆红素急剧上升，导致脑部较广泛的损害。早产儿血脑屏障的功能更不成熟，即使胆红素水平不高，也易发生胆红素脑病。

  2.胆红素的毒性作用

  UCB具有亲脂性，可以通过被动扩散的方式进入到细胞内，对神经细胞有毒性作用：①胆红素能抑制神经细胞膜生物功能，降低细胞内核酸与核蛋白合成，并影响线粒体氧化活力及能量代谢；②胆红素使神经末梢突触膜去极化反应减弱，对多巴胺合成与释放和对酪氨酸摄取减少，细胞膜Na^＋‐K^＋‐ATP酶、Ca^2＋‐Mg^2＋‐ATP酶、蛋白辅酶A和C活性受抑制，细胞核酸与蛋白质合成受阻；③胆红素能抑制脑细胞能量代谢水平，并降低机体脑内电活动包括脑电幅度低平与传导时间延长，降低脑内磷酸肌酸及ATP含量、腺苷酸能量负荷，而且脑细胞能量代谢及脑电活动变化程度与脑内胆红素浓度一致。这些毒性作用与神经细胞暴露于一定浓度胆红素下的时间相关，暴露时间短这些抑制作用能被等量摩尔白蛋白纠正，但暴露时间持续较长，则其抑制作用就难以逆转。

  胆红素的神经毒性有高度的选择性，神经元比星形胶质细胞更易损伤，相同剂量的游离胆红素作用于两者，神经元首先凋亡，而星形胶质细胞表现为线粒体功能的改变，只有在大剂量胆红素的作用下神经元才以坏死为主要表现。胆红素脑病时受累的神经核团分布与脑发育成熟度无明显关系，即无论是发生在早产儿还是足月儿，受累区域是一致的。最常见受累核团为：基底节的苍白球和底丘核、海马H2‐3区、黑质、小脑的齿状核和普肯耶细胞（早产儿易见），脑神经核（动眼、前庭、耳蜗及面神经核），此外，网状结构、下橄榄核及脑干的其他核团甚至脊髓的前角细胞也可受累。

1.胆红素脑病的病理学特征

脑部黄染有两种类型，一种表现为整个脑部弥漫性黄染，另一种黄染主要局限于基底核，特别是下丘脑、苍白球、纹状体和各种脑干核，小脑也可受累，特别是齿状核和小脑蚓部。绝大多数有上述病理变化的足月新生儿都有极高的TSB水平（＞513μmol／L，30mg／dl）和相应的临床症状，但是脑部黄染也可发生在生前无临床胆红素脑病体征和TSB水平也不高的死于其他原因的早产儿，这些患儿脑部黄染的病理学改变与典型的胆红素脑病不同，表现为大脑皮质神经元降解、海绵样变和胶质变性等非特异性损害，提示可能先有弥漫性的脑损伤，而使脑易于在相对较低的TSB水平发生胆红素的沉积。

2.胆红素神经毒性的发病机制

（1）胆红素的化学特性：

在血清中，胆红素二价阴离子（B^2-）是未结合胆红素的主要形式，以与白蛋白联结的形式存在（AB^2-），仅极少的胆红素以游离形式存在。游离胆红素除 B^2-外，还有胆红素单价阴离子（BH^-）和胆红素酸（BH₂）。BH₂是在酸性情况下，B^2-接受了2个H⁺所形成的。在这些形式中，由于B^2-能与生物膜的磷脂结合，BH₂有明显的聚集倾向，因此 B^2-和BH₂是胆红素毒性的主要形式。

白蛋白和胆红素的联结是影响胆红素毒性的重要因素。胆红素／白蛋白（B／A）=1时，1g白蛋白可联结145μmol／L（8.5mg／dl）胆红素，若足月儿血浆白蛋白3~3.5g／dl，则可联结 428~479μmol／L（25~28mg／dl）的胆红素。B／A＞1，部分胆红素与白蛋白的联结疏松；当B／A＞3时，部分胆红素游离成游离胆红素。除血浆白蛋白水平外，许多其他因素也可影响其与胆红素的联结，诸如药物及其他内源性毒性物质可与胆红素竞争白蛋白，因此当存在可引起内源性游离脂肪酸和有机阴离子增加的情况，如低氧、低体温、低血糖、感染、饥饿时，以及应用某些外源性药物（磺胺、水杨酸盐、青霉素类等），均能增加游离胆红素水平。

（2）胆红素的细胞毒性：

体外和体内实验研究证实，胆红素对细胞氧化磷酸化、cAMP合成、糖原合成、氨基酸代谢、DNA合成、脂质代谢、髓鞘形成、神经递质合成、离子通道和突触传递，以及兴奋性氨基酸的体内平衡等方面均有影响，因此胆红素的毒性作用是通过多个水平损伤神经细胞和造成永久性后遗症。

（3）血脑屏障功能状态与胆红素脑病：

血脑屏障（BBB）可限制某些水溶性和大分子物质进入中枢神经系统，但输注高渗溶液时，大分子的蛋白质也可进入，因此Levine提出了BBB选择性开放学说，即当高渗、低氧、高碳酸血症等因素导致BBB功能受损时，胆红素与白蛋白联结的大分子复合物也可通过开放的BBB侵袭神经元。

（4）神经元的易感性：

胆红素脑病主要侵袭神经元而非神经胶质，提示神经元对胆红素有选择性的易感性，这可能是由于神经元表面的细胞膜有丰富的神经节苷脂，较易与胆红素结合，引起膜损伤的连锁反应。同时伴随的神经元损伤可增加其对胆红素的易感性，因此许多可损伤神经元的情况，如窒息缺氧、低血糖、颅内出血、感染、接触毒物等，都可增加神经元对胆红素脑病的易感性。

1.血清总胆红素水平

新生儿高胆红素血症主要是血中UCB增高，故血清总胆红素（total serum bilirubin，TSB）水平越高，UCB就越高，游离胆红素可能也越高，胆红素脑病的发生率就越高。高胆红素血症的病因与高危因素在胆红素脑病的发生中起重要作用，单纯靠TSB的水平不能很好地预测胆红素脑病的发生，严重的高胆红素血症是胆红素脑病发生的必要条件，但不是充分必要条件。

2.总胆红素与血清白蛋白的比值（B／A）

一个白蛋白分子有一个高亲和力和两个低亲和力的胆红素联结位点：①B／A＜1，胆红素与白蛋白联结牢固；②B／A＞1，部分胆红素与白蛋白联结疏松；③B／A＞3，部分胆红素游离成游离胆红素。

总胆红素与血清白蛋白的比值已成为评估胆红素毒性的危险性高低的指标。游离胆红素在判定胆红素神经毒性方面明显优于TSB和B／A，但由于检测较困难，未能在临床普及应用。

3.脑干听觉诱发电位（BAEP）

20世纪80年代中期开始应用于新生儿检测，不同胎龄、不同日龄新生儿各波潜伏期不同。BAEP可全面准确记录刺激听觉系统所产生的电位反应，从耳蜗神经脑干直至皮层各个中转点的神经电位，反映听神经的生理及病理现象。检测结果可由6～7波组成，Ⅰ～Ⅴ波分别代表不同部位所发生的电位。Ⅰ波代表听神经颅外段，Ⅱ波为耳蜗神经核，Ⅲ波为上橄榄核，Ⅳ波为外侧系，Ⅴ波为中脑下区。从声刺激至各波出现所需时间为潜伏期，两波之间的时限为波间期，还可看波幅及波形。高胆红素能显著影响BAEP使之中枢传导时间延长，Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ潜伏期或各波间期的延长，各波幅低平，甚至消失，严重程度与胆红素水平相关。客观听阈重度增高等有助于对胆红素所致神经功能障碍的评测，及时干预可逆转异常的BAEP。

4.头颅MRI改变

新生儿早期急性胆红素脑病脑损伤在MRI的T1WI表现为对称性的苍白球高信号，或同时有底丘核的高信号，慢性胆红素脑病MRI表现为苍白球在T2WI对称性高信号影，有时底丘核也有同样改变，甚至海马体积减小。

1.新生儿黄疸的治疗

对于新生儿高胆红素血症，临床已有成熟的治疗原则，目的是尽快去除体内过多的胆红素，减少其对组织的毒性损伤。

（1）光疗：是近几十年来全世界应用十分广泛的有效治疗新生儿高胆红素血症的方法。未结合胆红素在光的作用下，其结构可发生变化，由1XaZ型转化为异构体，1XaE型，这些异构体属水溶性，可经胆汁排泄至肠腔或从尿中排出，从而起到降低血中胆红素水平的作用。胆红素对波长450～460nm的光吸收作用最强，蓝光波长425～475nm，被认为是最佳的治疗光。绿光及日光的波长分别是510～530nm，550～600nm，虽不及蓝光，但仍有一定的治疗作用。

（2）药物治疗：应用苯巴比妥，作为肝酶诱导剂；应用有吸附作用的药物减少胆红素在肠道的吸收；应用利胆中药促进胆红素的排泄等。近年国外已有报道，应用锡‐原卟啉治疗新生儿黄疸，其原理是抑制血红素加氧酶，从而减少血红素转换成胆绿素，使胆红素生成减少。

（3）换血疗法：换血是从根本上快速降低体内胆红素的最有效方法，但也有其不可避免的副作用，如感染，贫血等，故应严格掌握换血的适应证，结合各种因素，综合考虑：①换血时间一般掌握在1周以内，重度黄疸发生后换血越早对防止胆红素脑病意义越大，超过1周，胆红素的神经毒性已发生，滞后换血，失去意义。②原则上，血清总胆红素＞18mg／dl为警戒线，20mg／dl以上，即应换血，但胆红素水平并非胆红素神经毒性的唯一指标，存在多因素影响，在早产儿、脑病，胆红素水平增幅过快、存在影响血脑屏障功能的病因，经前述治疗胆红素降低不满意等，应适当放宽换血指征。近年来，换血疗法治疗新生儿高胆红素血症的临床研究时有报道，主要是换血方法的改进。传统换血经脐静脉，出入均为一条通路，现多为双管同步换血法，即血液出与入分路的办法，快捷、安全，减少了换血的合并症。

2.减轻胆红素的神经毒性

主要是在不同的环节上，减少胆红素通过血脑屏障，常用的方法补充清蛋白，增加与胆红素的结合；避免应用与胆红素竞争性地和清蛋白结合的药物：治疗感染等合并症，尽可能维护血脑屏障的良好功能。

3.胆红素脑病的治疗

胆红素脑病一旦发生，目前尚无特异性的治疗方法，主要是对症性治疗，如保持安静，予以足够能量摄入，维持内环境稳定；对惊厥的患儿适时应用抗惊厥药物制止惊厥；酌情应用营养脑细胞药物等。当出现中枢性呼吸衰竭，需采用恰当的呼吸支持措施，以维持生命。在后期则是长久的康复性治疗。

预防新生儿溶血病，尤其是Rh血型不合溶血。对Rh阴性母亲广泛使用抗D免疫球蛋白后，减少了Rh血型不合溶血和减轻溶血程度。具体使用方法：Rh阴性母亲在娩出Rh阳性婴儿3天内，或流产、羊膜腔穿刺术后、产前出血或因宫外孕输过Rh阳性血时，均应肌注抗D IgG 300μg。产前预检G-6-PD缺乏症并给予咨询、预防早产等也很重要。

已经证实，早期合理使用静脉用丙种球蛋白（IVIG）可以明显减轻溶血程度、减少胆红素脑病的发生。一旦确诊新生儿同族免疫性溶血病，即可考虑使用IVIG每次800～1000mg/kg，严重可用2次。

根据目前的国情，感染仍然是引起严重新生儿高胆红血症的重要因素，应该重视感染性疾病的治疗，对预防胆红素脑病有重要意义。