英文名称 ：hypoxic-ischemic encephalopathy

缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）是由围产期缺氧所致的颅脑损伤，是新生儿死亡和伤残的主要原因，国外发生率约为活产儿的1／1 000~6／1 000，其中 15%~20%在新生儿期死亡，存活者中25%~30%可能留有某种类型的远期神经发育后遗症，如智力低下、脑瘫、惊厥和认知缺陷等，给家庭及社会带来巨大影响。

当脑的灌注降低严重到足以超过组织从血液中提取氧气的能力时HIE发生。一般来说，单纯的缺氧不会引起严重的脑损伤，只有在缺氧同时伴有缺血时才会造成严重的神经系统损伤。至于产前、产时和出生后的缺氧缺血事件在新生儿HIE的发病机制中的相对重要性很难绝对量化，尽管以前的资料显示，相当部分的新生儿HIE主要与产前因素相关，但是近来MRI资料证实：绝大多数有HIE和产时窒息证据的患儿仅展示急性的脑损伤，而没有产前慢性缺氧缺血性脑损伤的证据。导致胎儿缺氧缺血的急性产时事件包括胎盘早剥、帆状胎盘、脐带脱垂、子宫破裂、横位滞产等急性胎盘或脐带障碍。

HIE是由缺氧缺血事件所起动并在缺氧缺血后继续进展和演变的病理过程，可以人为地分为三个损伤阶段：原发性损伤阶段、继发性损伤阶段和慢性三级损伤阶段，且绝大多数神经元的死亡不是发生在窒息缺氧的原发性损伤阶段，而是发生在缺氧缺血后的继发阶段中，HIE的防治重点应主要针对迟发性的神经元损伤。

1.原发性细胞损伤阶段——原发性能量衰竭

缺氧缺血事件是细胞损伤的原发阶段。在此阶段，脑血流和氧运的减少启动了潜在有害的生化级联反应，包括葡萄糖氧化磷酸化不能进行、无效的葡萄糖无氧酵解引起细胞内ATP迅速耗竭、乳酸堆积、细胞膜去极化、兴奋性氨基酸释放，以及细胞内Na⁺、Ca²⁺、水、自由基、游离脂肪酸的堆积，从而导致细胞毒性水肿和细胞死亡。

2.窒息复苏期间假性能量恢复阶段——“潜伏期”

窒息复苏后，脑氧合和灌注恢复，细胞内磷酸肌酸和ATP水平迅速地部分或完全恢复，细胞毒性水肿也在30~60分钟后暂时消退。然而，脑能量衰竭的过程在6~48小时后可以再次发生。

3.迟发性细胞损伤阶段——继发性能量衰竭

此阶段以细胞能量代谢的第二次衰竭、惊厥、细胞毒性水肿、兴奋毒性物质堆积和最终神经元死亡为标志。在此阶段中，线粒体功能障碍在神经细胞凋亡的发生中起了关键的作用，细胞色素C从线粒体释放到细胞质，可激活caspases的级联反应，最终促发凋亡的发生。

因此，在HIE的发病机制中，最关键的环节是二次能量衰竭的发生，两次能量衰竭之间的“潜伏期”就是所谓的治疗“时间窗”，是减轻脑损伤的神经保护措施能被成功应用的最佳时期。此间期在动物模型约为6~15小时，在人类新生儿中可能更短（6小时左右）。

围产期窒息所致HIE的神经病理学特征为包括大脑皮质（特别是发育进程中比较高级的区域，如旁中央区、罗兰氏前区、视皮质和海马）、基底核、丘脑和脑干等部位病变的不同组合。脑白质也常被累及，特别是呈分水岭分布的矢状旁区；尽管并不常见，大脑后部白质损伤也可以作为HIE的主要损伤类型而发生。一般来说，遭受严重的长期缺氧缺血事件的患儿，上述所有结构都有可能被累及；而伴突然、严重的完全性窒息事件的损伤则主要在基底核、丘脑等深部灰质结构和脑干。

迄今为止，HIE的治疗是以稳定内环境为目的的对症支持疗法加特异性亚低温作为标准治疗方法，并不主张过多的所谓的“特殊神经保护”治疗。尽管多种药物和疗法经历了广泛的实验研究，如钙通道阻滞剂、自由基清除剂、谷氨酸受体拮抗剂、神经生长因子、高压氧、干细胞移植等，但由于缺乏大样本安全性和有效性的多中心随机对照试验（RCT），距离临床应用还有相当距离。国家卫生健康委员会新生儿疾病重点实验室复旦大学儿科医院、《中国循证儿科杂志》与国际GRADE工作组中国中心一起制订了《足月儿缺氧缺血性脑病循证治疗指南》，为临床医生提供了可操作性的HIE 治疗参考方案。

HIE治疗的基本原则包括支持对症治疗和特殊神经保护措施两个方面。支持对症治疗是为了阻断缺氧缺血的原发事件和避免／减轻继发性的脑损伤；特殊神经保护措施则是希望针对HIE的发病机制，寻找阻断缺氧缺血生化级联反应的药物或方法，减轻和预防脑损伤。

1.维持适当的通气和氧合

大多数窒息新生儿在宫内已经发生了明显的缺氧缺血，出生后通气和灌流障碍可进一步加重已经存在的脑部损害。低氧可导致脑血流自我调节功能障碍，也可引起神经元和脑白质损伤；高氧则可以引起脑桥下脚神经元坏死和脑血管收缩。尽管动物实验提示缺氧缺血时轻度高碳酸血症有神经保护作用，但严重的高碳酸血症可加重组织酸中毒，损伤脑血流自我调节功能，扩张脑血管引起颅内出血；低碳酸血症则可引起脑血管收缩和脑血流降低。因此在缺氧缺血时推荐维持正常的氧分压和二氧化碳分压，避免低氧血症、高氧血症、高碳酸血症和低碳酸血症的发生。

2.维持适当的脑血流灌注，避免血压剧烈波动

HIE存在压力被动性脑循环，任何轻度的血压波动都会加重脑损伤，因此应维持正常动脉血压值，避免发生体循环低血压、高血压和血液高凝状态。重度窒息和HIE的患儿常有多系统的累及，临床常喜欢应用小至中剂量多巴胺，目的是改善心排血量和预防脑、肾脏的进一步缺血，然而迄今尚缺乏足以证实其可降低足月儿HIE的病死率和严重伤残率的证据，因此不推荐在HIE患儿中常规应用。

3.维持适当的血糖水平

在HIE的处理中，应该严密监测血糖水平，维持在75~100mg／dl。关于血糖与新生儿HIE的关系，Nadeem对52例HIE患儿生后72小时内血糖监测值与23个月的神经发育结局进行相关性分析，仅发现早期低血糖（＜2.6mmol／L）与2岁时的不良结局相关。Cool Cap研究分析了低血糖（40mg／dl）和高血糖（＞150mg／dl）与HIE的关系。在控制脑病、出生体重、Apgar评分、pH值和之后的干预措施等因素后，18个月时死亡或神经发育障碍在生后12个小时内低血糖（81%），高血糖（67%）或任何葡萄糖紊乱（67%）的患儿中更多见，而正常血糖的患儿仅占48%。

4.适量限制入液量，预防脑水肿

不建议常规使用甘露醇或激素预防脑水肿。新生儿脑水肿一般都在HIE的第2天或第3天发生，很少发生脑疝，且由于颅缝未闭，新生儿脑水肿罕见脑灌注压降低。因此对于脑水肿的处理，更重要的是预防液体负荷过重，HIE患儿常同时存在抗利尿激素异常分泌和肾功能障碍，供给过多的液体可增加脑组织中水的含量而加重脑损伤，但应维持尿量＞1ml／（kg·h）。甘露醇虽能减轻脑水肿，但不能减轻最终脑损伤程度，只有在颅内压明显升高，导致脑灌注压严重下降时才使用甘露醇。

5.苯巴比妥控制惊厥

惊厥常发生在大多数的中重度HIE病例中，可进一步加重脑的损伤，惊厥的控制极为重要。苯巴比妥是治疗新生儿HIE惊厥的首选药物，然而治疗的时机存在争议。Meta分析结果显示，预防性应用苯巴比妥并不能降低HIE的病死率和严重伤残发生率，因此不建议苯巴比妥作为HIE惊厥发生的预防用药。

6.亚低温疗法

是迄今唯一被推荐临床用于中、重度HIE的特殊神经保护措施，国际上6个大型的多中心RCT均已完成试验，其中2个（中国和新西兰Cool-Cap）采用的是选择性头部降温治疗，另外4个（美国NICHD、英国TOBY、奥地利N.N.N和澳大利亚ICE）是全身亚低温治疗。6大RCT的meta分析显示：与对照组相比较，亚低温治疗组的病死率显著降低（RR=0.76，95%CI：0.65~0.90）；随访至 18~24 月龄时严重神经运动发育障碍（RR=0.69，95%CI：0.55~0.87）、智力发育迟缓（RR=0.66，95%CI：0.53~0.83）、脑瘫（RR=0.70，95%CI：0.54~0.91）和失明（RR=0.54，95%CI：0.33~0.90）的发生率均明显降低（P均＜0.05）；不良反应除亚低温组血小板明显减少（P=0.04）外，其他如心律失常、凝血功能异常、低血压、败血症、肺高压等的发生率两组间无统计学差异（P均＞0.05）。所以，亚低温治疗新生儿HIE降低死亡和伤残率的“利”明显大于其不良反应的“弊”，作为目前的中重度HIE标准治疗措施，应尽可能创造条件实施。