英文名称 ：persistent pulmonary hypertension of the newborn

中文别名 ：持续胎儿循环

新生儿持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）是指生后肺血管阻力持续性增高，肺动脉压超过体循环动脉压，使由胎儿型循环过渡至正常“成人”型循环发生障碍，而引起的心房和／或动脉导管水平血液的右向左分流，出现严重低氧血症等症状。PPHN是一个由多种因素引起的综合征，多见于足月儿或晚期早产儿，北美报道发病率约为1.9／1 000活产新生儿。1969 年首次认识该病时，因考虑其血流动力学改变类似于胎儿循环，曾称为持续胎儿循环（persistent fetal circulation，PFC），但因出生后肺动脉压的持续增高，故现称为新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）。近年来，早产儿肺动脉高压逐渐增多，尤其是支气管肺发育不良合并肺动脉高压，发病机制和临床特点与PPHN有所不同，有待进一步研究。

PPHN的病因和危险因素诸多，在美国PPHN最常见的病因是胎粪吸入综合征（42%），其次是病因未明确（27%），其他病因为RDS、败血症、窒息、先天性膈疝、剖宫产、母亲孕期用药和遗传因素等。

1.缺氧

是PPHN最常见的病因，包括各种原因所致的缺氧，如宫内慢性缺氧或围产期窒息、许多肺部疾病等。缺氧可致内源性一氧化氮合酶（eNOS）及Ca²⁺敏感钾通道基因表达降低，而后者是介导肺血管扩张的重要介质。

2.肺部疾病

胎粪吸入综合征（MAS）和呼吸窘迫综合征（RDS）是PPHN的重要病因，尤其是重度MAS和择期剖宫产所致的足月儿RDS，常伴有非常严重的PPHN，病死率比较高。研究显示，剖宫产明显增加新生儿 PPHN 发生率。

3.感染

肺炎或败血症时，由于细菌或病毒、内毒素等引起的心脏收缩功能抑制，肺微血管血栓形成，血液黏滞度增高和肺血管痉挛等导致肺动脉高压。

4.肺发育不良

包括肺实质及肺血管发育不良，如先天性膈疝是PPHN的常见病因。肺发育不良常存在肺动脉可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）活性降低，使血管反应性下降。

5.母亲孕期用药

母亲孕期使用非甾体抗炎药物（NSAID），如布洛芬、吲哚美辛和阿司匹林等，这些环氧化酶抑制剂能减少花生四烯酸的合成，使胎儿动脉导管提早关闭。胎儿动脉导管关闭，可致肺动脉结构重塑，肺动脉肌化（muscularization），继发肺血管增生，肺血管阻力增高而导致PPHN。但最近一个多中心研究显示，没有证据支持孕期母亲使用非甾体抗炎药物增加新生儿PPHN发生率。Chambers等报道母亲在孕期使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）类抗抑郁药，可使新生儿PPHN发生率增加，在孕20周之后仍使用该药可显著增加PPHN发生率。但Jong等meta分析显示，目前还不能确定母亲孕期使用抗抑郁药与新生儿PPHN的相关性。

6.甲状腺功能亢进

母亲孕期甲亢和新生儿甲亢可直接或间接影响肺血管的成熟、内源性舒血管物质的代谢、氧耗、血管平滑肌的反应性及表面活性物质的产生，导致PPHN。

7.遗传因素

内源性一氧化氮（NO）在调节肺血管张力及生后循环转换中起重要作用。研究显示，氨基甲酰磷酸合成酶基因多态性与PPHN相关，该基因的多态性与尿素循环中间产物精氨酸和瓜氨酸水平相关。新生儿期尿素循环尚未发育完善，由于遗传因素而致的氨基甲酰磷酸合成酶功能低下，使精氨酸和瓜氨酸水平下降而影响NO的产生，最终导致PPHN。

PPHN肺血管病理变化基本包括3种类型：

1.肺血管发育不全（underdevelopment）

指气道、肺泡及相关的动脉数量减少，血管面积减小，使肺血管阻力增加。见于先天性膈疝、肺发育不良等，该类型治疗效果最差。

2.肺血管发育不良（maldevelopment）

指在宫内表现为平滑肌从肺泡前（preacinar）生长至正常无平滑肌的肺泡内（intraacinar）动脉，而肺小动脉的数量正常。由于血管平滑肌肥厚、管腔减小，使血流受阻。慢性宫内缺氧可引起肺血管重塑（remodeling）和血管中层肌肥厚，胎儿动脉导管早期关闭（如母亲应用阿司匹林、吲哚美辛等）可继发肺血管增生，这些病人的治疗效果较差。

3.肺血管适应不良（maladaptation）

指肺血管阻力在生后不能迅速下降，肺小动脉数量及肌层的解剖结构正常。常由于围产期应激所致，如低氧、酸中毒、胎粪吸入、高碳酸血症、低体温等，这些病人占PPHN的大多数，其肺血管阻力增高是可逆的，对药物治疗常有反应。

1.动脉血气分析

显示严重低氧血症，二氧化碳分压相对正常。

2.胸部X线检查

对青紫新生儿应立即行X线检查，观察肺部病变。特发性PPHN肺野常清晰，肺部病变不严重，血管影少，与青紫程度不相称。肺部疾病所致的PPHN则表现为相应的肺部X线特征，如严重MAS、RDS、先天性膈疝等。约半数患儿X线检查显示心脏增大。

3.心电图检查

可见右心室占优势，也可出现心肌缺血表现。

4.心脏超声检查

一旦考虑PPHN，应立即做心脏多普勒超声检查，排除先天性心脏病的存在，并能准确测定肺动脉压力。使用多普勒超声技术测定三尖瓣反流和肺动脉瓣反流压差法，推算肺动脉收缩压（PASP）和肺动脉舒张压（PARP）。检测三尖瓣反流峰值流速（VTR）及压差（△P=4VTR²），根据三尖瓣反流压差法估测PASP，在无右室流出道梗阻和肺动脉狭窄时，PASP等于右室收缩压（RVSP），根据 △P=RVSP-右房压（RAP），PASP=4×VTR²+RAP，当右房大小分别为正常、轻度和明显扩大时，RAP分别为 0.667kPa、1.33kPa、2.0kPa。一般认为 PASP＞4.0kPa为肺动脉高压（PHN），与心导管测压值相关性较好。

（1）肺动脉高压的间接征象

如右室收缩前期与收缩期时间比值、肺动脉血流加速时间、加速时间／右室射血时间比值、肺动脉平均血流速度等，动态观察对评估PPHN疗效有一定意义。

（2）肺动脉高压的直接征象

可显示开放的动脉导管，根据导管水平的血流方向可确定右向左分流、双向分流或左向右分流；测定三尖瓣反流速度，计算肺动脉压，肺动脉收缩压=4×反流血流速度²+CVP（5mmHg），当肺动脉收缩压≥75%体循环收缩压时，可诊断为肺动脉高压。

治疗目的是尽快降低肺血管阻力，降低肺动脉压力，维持体循环血压，纠正右向左分流，改善氧合。

1.维持内环境稳定

根据血气分析结果纠正酸中毒，使pH值维持在7.35~7.45即可。过去常通过碱化血液、过度通气，使血气pH值增高达7.45~7.55，以舒张肺血管，从而达到缓解肺动脉高压，但由于碱中毒会导致脑血管收缩，脑血供减少，现在已不主张这种治疗方法。

2.维持正常血压

当有血容量丢失或因应用血管扩张剂后血压降低时，可使用0.9%NaCl扩容。同时可使用多巴胺3~10μg／（kg·min）和／或多巴酚丁胺 5~10μg／（kg·min）。

3.机械通气

保持良好的氧合，使动脉导管开口前的PaO₂维持在60~80mmHg，氧饱和度维持在90%~95%。为尽量减少肺气压伤，可允许PaCO₂稍升高，PaCO₂ 40~50mmHg。如患儿无明显肺实质性疾病，呼吸机参数尽可能调低。如严重肺部疾病，调高呼吸机参数，呼吸频率可设置40~60次／min，吸气峰压20cmH₂O左右，呼气末正压5~6cmH₂O，吸气时间0.3~0.4秒。如氧合改善不明显，使用高频呼吸机。

4.吸入一氧化氮（iNO）

自20世纪90年代中期开始，iNO成为PPHN最有效的治疗方法。一氧化氮是由血管内皮细胞产生和释放的血管活性物质，iNO可激活鸟苷酸环化酶，产生环鸟苷一磷酸使肺血管平滑肌舒张。Meta分析显示，iNO治疗PPHN 30~60分钟后肺动脉压明显下降，血氧饱和度和动脉血氧分压显著改善，降低对氧的需求。iNO治疗组对ECMO的需求减少（OR=0.30，95%CI 0.21~0.42）。

（1）适应证

主要用于足月儿或晚期早产儿PPHN，如 FiO₂＞60%，PaO₂＜50mmHg，SpO₂＜85%，氧合指数（OI）＞25，心超提示心排血量正常，存在右向左分流，可以使用iNO。

（2）剂量

iNO起始剂量常用15~20ppm，一般30~60分钟起效，如效果不明显，可调高至20~30ppm，如病情改善逐渐下调，可在3~5天后降至5ppm维持。

（3）持续时间

一般需要3~5天，重症病例适当延长治疗时间，先天性膈疝需要用更长时间。

（4）撤离减量方法

病情改善时，iNO逐渐减量撤离，不可骤停，否则会导致缺氧加重、病情反跳。根据SpO₂和FiO₂监测结果调节iNO剂量，如 SpO₂维持在90%~95%，FiO₂降至40%~50%时，逐渐下调 iNO剂量，减至10ppm后每6~12小时减1ppm，直至停用。

（5）不良反应

常见不良反应有高铁血红蛋白血症、凝血功能障碍。监测血高铁血红蛋白水平，每12小时测定一次，使其水平不超过3%；观察有无出血倾向，监测血小板和凝血功能。

吸入一氧化氮是PPHN的首选治疗方法，然而20%~30%的PPHN患儿对iNO疗效不佳，少数病例停用iNO后病情出现反复，iNO的费用比较高。需要考虑这些不利因素。

5.使用降低肺动脉压药物

可使用药物治疗使肺血管平滑肌舒张，缓解肺动脉高压。但不同病因所致的PPHN对药物有不同的反应，扩血管药物往往不能选择性扩张肺动脉，同时还扩张体循环动脉，不良反应比较多，需注意监测体循环血压。常用药物有以下几类。

（1）西地那非（sildenafil） 

是5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂。磷酸二酯酶能降解cGMP，西地那非通过抑制磷酸二酯酶对cGMP的降解作用，从而增加cGMP水平，促进肺血管舒张、抑制血管平滑肌生长，可显著减少停用iNO引起的反跳性血管痉挛。随机盲法对照研究显示，口服西地那非组（1mg／kg，每6小时1次）较对照组氧合显著改善，病死率显著下降。美国新生儿药物手册（NEOFAX）已收录该药，是目前治疗新生儿PPHN的常用药物，没有iNO的单位或对iNO和其他常规治疗无效时，可使用该药。剂量1~2mg／kg，每6~12小时1次，口服。但新生儿使用西地那非的药代动力学及安全性需要进一步研究。

（2）米力农（milrinone）

是3型磷酸二酯酶（PDE3）抑制剂，可改善心肌收缩力、降低血管阻力。近年报道米力农治疗PPHN，可明显改善氧合，但部分患儿出现脑室内出血，是否与药物有关还不清楚，需进一步大样本随机对照研究。

6.吸入一氧化氮供体

雾化吸入NO供体可在肺内局部产生NO，扩张肺血管，可有效降低肺动脉高压而不影响体循环血压。NO供体是一类含有硝基、在体内生成NO而发挥作用的血管扩张药，主要包括有机硝酸盐即硝酸酯类、有机亚硝酸盐、斯德酮亚胺类、无机亚硝酸盐、亲核一氧化氮供体和硝普钠等，目前研究较多的是硝酸甘油和硝普钠。徐孝华等给低氧性肺动脉高压需机械通气的新生儿雾化吸入硝酸甘油，治疗后30~60分钟，肺动脉压力明显下降，血氧饱和度明显改善，而体循环血压无改变。NO供体雾化吸入操作简单、价格低廉，有望成为治疗PHN的一种新方法。

7.体外膜氧合

对重症PPHN可以使用体外膜氧合（ECMO），RCT研究显示，ECMO治疗PPHN可明显减少病死率（OR=0.14，95%CI 0.03~0.69）。Lazar等总结2000—2010年ECMO治疗新生儿PPHN的10年经验，1569例新生儿PPHN接受ECMO治疗，治疗日龄（3.1±0.1）日，ECMO持续时间（6.9±0.1）日。治疗前病情都非常严重，FiO₂（98.5±0.2）%、平均气道压力（18.3±0.2）cmH₂O、PEEP（6.7±0.2）cmH₂O、PIP（37.0±0.6）cmH₂O、pH值7.23±0.01、PaO₂（42±0.7）mmHg，PaCO₂（51.6±0.6）mmHg。治疗结果存活率达81%。Logistic回归分析显示，早产儿、ECMO治疗前pH值＜7.2、SaO₂＜65%、ECMO持续时间＞7天，预后较差，是死亡独立预测因素。