英文名称 ：leukemias

骨髓内造血干/祖细胞的增殖和分化维持着正常造血，而造血祖细胞恶变可以导致白血病的发生。这些恶变的克隆性细胞丧失了分化成熟的能力，但却能无限增殖，最终取代骨髓中的正常造血，影响红细胞、白细胞、血小板的数量和功能，进而出现感染、出血、贫血等各种临床表现。随着病程的进展，骨髓和血液中的白血病细胞浸润至淋巴结、肝脾及其他重要脏器而产生相应的症状和体征。

第一例急性白血病由Friedreich于1857年报道，但“急性白血病”的名词在1889年才开始正式使用，此后临床开始定义区分急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）和慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia，CML）。 从 1878年开始，Neumann提出白血病细胞起源于骨髓的假设，而通过多色染色技术对成熟细胞与原始细胞形态的鉴别，结合对红细胞与淋巴细胞起源的分析，是现代白血病分类标准的基础。

白血病有多种分类依据，根据白血病细胞的起源可以分为髓系白血病和淋系白血病，根据病情发展的速度和细胞分化的阶段可以分为急性白血病和慢性白血病。近年来随着对白血病发病机制研究的深入，白血病分类标准中整合了各种分子和细胞遗传的特殊标志，针对各种分子标志的靶向治疗进展迅速，结合造血干细胞移植在临床的广泛应用，某些特殊类型白血病的疗效已达到可治愈的水平。

白血病的致病因素至今未明确，遗传因素、基因突变、射线和化学物暴露、病毒感染等都被认为与白血病发病有关。正常健康人群中一般都有低拷贝数的白血病细胞或淋巴瘤细胞。随着年龄的增长，大约2%的人群（>70岁约为5%~6%）的血细胞中可发现克隆性扩增的突变细胞，这是白血病发病率随年龄增长的一个有力证据。此外，某些急性白血病还可能是其他异常造血祖细胞的克隆性演变，是慢性疾病的进展期表现。

各种致病因素的持续作用使造血干细胞发生突变而产生白血病干细胞（leukemic stem cells，LSCs），某些特定白血病类型中细胞突变发生在分化阶段。LSCs多从正常造血干细胞突变而来，是极少量的一群细胞，AML中白血病干细胞多为CD34⁺CD38^-表型，ALL白血病干细胞尚无明确的表型。这种肿瘤细胞自我复制、无序分化，当体内白血病细胞数量达到10¹⁰~10¹¹时逐渐成为优势克隆，抑制骨髓正常造血而产生白血病的相关症状和体征。

（一）遗传倾向

同卵双生子中如果一个孩子在1岁内患白血病，另一个孩子则几乎肯定会罹患白血病，说明遗传因素是重要的白血病发病因素。在RNUX1、CEBPA、GATA2等位点的生殖细胞突变可以直接导致急性白血病发生。与DNA修复或者核糖体异常相关的疾病、如Fanconi贫血、Bloom综合征、Diamond-Blackfan综合征、Schwachman-Diamond综合征中发生白血病或骨髓衰竭症的比例高于普通人群。此外，生殖细胞P53基因突变也与急性白血病的高发病率有关。

（二）放射性因素

电离辐射是确定的白血病致病因素，接受放疗的肿瘤患者、经历原子弹爆炸的幸存者中各种白血病的发病率明显增高。放射线的剂量、暴露时间和个体年龄等都与发病有关，年轻患者、短期内接受高剂量辐射是重要的危险因素。此外，氡等自然存在的放射物刺激也是染色体畸变的一大因素，电子产品产生的非放射性超低频磁场也可能具有一定的致白血病性，但作用较小。

（三）病毒

病毒在白血病发病中的作用已有深入研究。致癌DNA病毒中携带有病毒的原癌基因，与包括人在内的脊椎动物中的原癌基因具有同源序列，病毒DNA整合入宿主细胞基因组后细胞转化为肿瘤细胞。C型RNA病毒（逆转录病毒）能通过内生的逆转录酶，按照病毒RNA模板合成DNA链，即前病毒。前病毒插入宿主染色体DNA中后诱发细胞突变。

目前确认有致白血病性的病毒有两种：人类嗜T细胞病毒I（HTLV-I）和EB病毒。HTLV-I是一种单链RNA病毒，与成人T淋巴细胞淋巴瘤/白血病（ATL）的发病确切相关，在日本西南部、加勒比海地区和非洲人群中感染高发，这一地域也是ATL的高发区域。为防止输血相关的HTLV-I感染发生，美国已将HTLV-I抗体检测作为献血人员的常规检测指标。EB病毒属DNA疱疹病毒家族，EB病毒感染的患者常出现单个核细胞增多，与非洲地域性Burkitt淋巴瘤/白血病的发病有关。

（四）化学因素

暴露于高剂量的苯和煤油、四氯化碳等含苯化学物可导致骨髓损伤，进而出现再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征（MDS）、急性白血病等疾病的症状和体征。烟草与白血病发生也有一定联系。鉴于放化疗在其他肿瘤中的治疗地位和广泛应用，既往接受放化疗的患者中大约10%可发生AML，发生ALL的比例较低，发生率与前序放化疗的强度、持续时间有关。其中，美法仑、亚硝脲类烷化剂与继发AML的发病密切相关，患者常首先表现为MDS，出现第5、7或者8号染色体异常，一般在接受烷化剂治疗后4~6年进展为AML。另一类易诱发AML的化疗药物为拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，如替尼泊甙、依托泊甙、柔红霉素等，发生AML的潜伏期较烷化剂短，仅1~2年，缺乏MDS阶段，白血病细胞形态多为单核细胞类型，常累及11号染色体（q23）或21号染色体（q22）的长臂。近年来，有报道多发性骨髓瘤患者接受来那度胺维持治疗会增加继发髓系肿瘤的风险，但由于这类患者多有联合化疗史，较难判断单药与继发白血病的相关性。

白血病是一种常见的血液系统恶性肿瘤，在过去的几十年，白血病的发病率基本持平，占癌症总发病数的3%~5%左右。不同类型白血病有一定的年龄分布，急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）多发于 2~10 岁儿童，是 15岁以下人群最常见的癌症，占儿童癌症死亡病因的1/3以上。AML的发病率则随着年龄增长逐渐增高，其确诊的中位年龄是60岁。而慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）则多见于老年患者，大部分患者确诊时年龄在50岁以上，中位发病年龄是65岁。

我国白血病发病率与其他亚洲国家相近，男性略多于女性，某些类型白血病的发病有显著的东西方差异，如我国CLL的发病率明显低于欧美国家。2020年美国年龄标化白血病发病率男性19.4/10万、女性11.7/10万、儿童5.2/10万，年龄标化白血病死亡率男性8.6/10万、女性4.8/10万。2012年我国农村地区白血病年龄标化后的发病率4.50/10万、死亡率3.09/10万，城镇地区年龄标化死亡率3.17/10万。根据上海市疾病预防控制中心的调查数据，2008—2012年我国上海地区新发白血病数占所有部位恶性肿瘤的1.53%，男女标化发病率分别为5.14/10万和4.11/10万。值得注意的是，比较1973—2012年的总白血病标化发病率，上海地区男性和女性CLL的发病率均呈明显上升趋势。

白血病分类的目的是精确地定义、描述不同类型白血病的临床特征，进而精准地选择相应的治疗手段。统一的定义和命名标准，不仅有助于临床诊断和治疗决策，还能为后续的研究提供基础，能不断充实各种新发现的疾病信息。通用的白血病分类标准经历了多次更新，从单纯注重白血病细胞的形态转向结合形态学（morphology）、免疫学（immunology）、细胞遗传学（cytogenetics）和分子生物学（molecular biology）的 MICM 分类模式。建立在此基础上的世界卫生组织造血和淋巴组织肿瘤分类（简称WHO分类）已被全世界血液和肿瘤工作者广泛采用。

（一）按细胞分化程度和病程分类

急性白血病（acute leukemia）：白血病细胞以异常的原始细胞和/或早期幼稚阶段细胞为主，一般在骨髓、外周血中的比例占20%以上，病情发展迅速。若白血病细胞比例<20%，诊断时需要特殊的染色体或基因突变的依据。慢性白血病（chronic leukemia）：骨髓和外周血中的白血病细胞以相对成熟阶段的细胞为主，原始细胞比例一般不超过10%~15%，临床表现较为惰性，病情进展缓慢。

（二）FAB分类

1976年FAB（法-美-英）协作组将急性白血病分成ALL和AML两大类，白血病细胞的形态和细胞化学染色是其分类依据，对白血病的治疗策略选择和预后估计有一定的参考价值。因其方法简便实用，得到世界各国血液学家和病理学家的认可，是WHO分类方案推行之前国际上公认的白血病分类依据，至今仍有一定影响。根据FAB分类，AML分为M0~M7九个类型（表1），ALL分为L1~L3三个类型（表2）。我国1986年在天津召开的全国白血病分类分型讨论会，以FAB为基础，将AML分为M0~M7，有些还可分为a、b、c等不同亚型。慢性白血病主要分为CML和CLL。

表1 AML的FAB分型

引自：实用内科学.第16版.ISBN：978-7-117-32482-3

表2 ALL的FAB分型

引自：实用内科学.第16版.ISBN：978-7-117-32482-3

此外，某些少见类型的白血病，如低增生性白血病（hypoplastic leukemia）、髓系肉瘤（myeloid sarcoma）、急性嗜碱粒细胞白血病（acute basophilic cell leukemia）、急性全髓增殖症伴骨髓纤维化（acute panmyelosis with myelofibrosis）、系列不明的急性白血病（acute leukemia of ambiguous lineage）、浆细胞性白血病（plasma cell leukemia）等属于急性白血病范畴。少见类型的慢性白血病有慢性粒单核细胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）、慢性中性粒细胞白血病（chronic neutrophilic leukemia，CNL）、多毛细胞白血病（hairy cell leukemia，HCL）、幼淋巴细胞白血病（prolymphocytic leukemia，PLL）、成人T细胞白血病（adult T cell leukemia）等。

（三）WHO分类

白血病是一组高度异质性的血液系统恶性肿瘤，随着对疾病研究的深入，尤其是认识到BCR-ABL1、PML-RARα等融合基因在CML、急性早幼粒细胞白血病（APL）等疾病的地位，进一步针对这些融合蛋白发展起来的靶向治疗显著地延长了患者的生存期，基于精准治疗的目的，将临床特征、细胞形态和遗传信息等整合在一起的WHO分类正是在此基础上逐渐发展和完善的。

WHO分类是国际淋巴瘤研究组（ILSG）倡导，在修订的欧美淋巴肿瘤分类（REAL）的基础上，分别由负责髓系肿瘤及其他急性白血病的临床委员会和负责淋系肿瘤的临床委员会修订完成。2001年发布的WHO分类（第3版）首次将各种遗传信息整合入疾病的诊断，是第一个在全世界范围内被广泛认可的血液系统肿瘤分类标准。根据近年来多种新发现的特征性基因信息，WHO分类分别在2008年和2016年修订了更新版本，新版WHO分类综合了疾病进程、遗传信息、细胞类型和分化程度等参数，在完整表述同类疾病特征的同时，也为以后修订时纳入各种新发现保留了足够的空间。

新版WHO分类（2016）中AML主要分类见于下述急性髓系白血病和相关前体细胞肿瘤（acute myeloid leukemia and related precursor neoplasms），ALL见于淋系前体细胞肿瘤（precursor lymphoid neoplasms），而特征性的BCR-ABL1融合基因阳性的CML归类于骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN），CLL、HCL、PLL 等归类于成熟 B 细胞肿瘤。 其他类型的白血病分别按照特殊的临床特征和基因突变信息进行不同归类，如慢性中性粒细胞白血病归类于MPN，CMML归类于骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN），成人T细胞淋巴瘤/白血病归类于成熟T和NK细胞肿瘤。此外，新版WHO分类（2016）中涉及的白血病的还包括髓/淋肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多和基因重排、髓系肿瘤伴胚系易感性、未明系列急性白血病等。关于AML、ALL等较为常见的急性白血病分类如下：

1.AML及相关前体细胞肿瘤

（1）伴重现性遗传学异常的AML

• AML 伴 t（8；21）（q22；q22.1）；RUNX1-RUNX1T1

• AML 伴 inv（16）（p13.1；q22）或 t（16；16）（p13.1；q22）；CBFB-MYH11

•APL伴PML-RARA

• AML 伴 t（9；11）（p21.3；q23.2）；KMT2A-MLLT3

• AML 伴 t（6；9）（p23；q34.1）；DEK-NUP214

• AML 伴 inv（3）（q21.3；q26.2）或 t（3；3）（q21.3；q26.2）；GATA2，MECOM

• AML（原始巨核细胞）伴 t（1；22）（p13.3；q13.1）；RBM15-MKL1

•AML伴BCR-ABL1

•AML伴基因突变

AML伴NMP1突变

AML伴CEBPA双等位基因突变

AML伴RUNX1突变

（2）AML伴骨髓增生异常相关改变

（3）治疗相关性髓系肿瘤

（4） AML，非特指型

•AML微分化型

•AML未分化型

•AML部分分化型

•急性粒单核细胞白血病

•急性单核细胞白血病

•纯红白血病

•急性巨核细胞白血病

•急性嗜碱性粒细胞白血病

•急性全髓增殖症伴骨髓纤维化

（5） 髓系肉瘤

（6）Down综合征相关的髓系增殖症

•Down综合征相关短暂髓系造血异常（TAM）

•Down综合征相关髓系白血病

2.前体淋巴细胞肿瘤

（1） B-ALL/淋巴母细胞性淋巴瘤（LBL），NOS

（2）B-ALL/ABL伴重现性遗传学异常

• B-ALL/ABL 伴 t（9；22）（q34.1；q11.2）；BCR-ABL1

• B-ALL/ABL 伴 t（v；11q23.3）；KMT2A 重排

• B-ALL/ABL 伴 t（12；21）（p13.2；q22.1）；ETV6-RUNX1

•B-ALL/ABL伴超二倍体

•B-ALL/ABL伴亚二倍体

• B-ALL/ABL 伴 t（5；14）（q31.1；q32.1）；IGH/IL3

• B-ALL/ABL 伴 t（1；19）（q23；p13.3）；TCF3-PBX1

• B-ALL/ABL，BCR-ABL1样

•B-ALL/ABL伴iAMP21

（3） T-ALL/ABL 伴 t（9；22）（q34.1；q11.2）；BCR-ABL1

•早期T前体细胞性急性白血病（ETP）

（4）NK细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤

3.母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤

4.系列模糊的急性白血病

•急性未分化细胞白血病

• 混合表型急性白血病伴 t（9；22）（q34.1；q11.2）；BCR-ABL1

• 混合表型急性白血病伴 t（v；11q23.3）；KMT2A 重排

•混合表型急性白血病，B/髓系型，NOS

•混合表型急性白血病，T/髓系型，NOS

•混合表型急性白血病，NOS，少见类型

•系列模糊的急性白血病，NOS