英文名称 ：relapsing polychondritis

复发性多软骨炎（relapsing polychondritis，RP）是一种较少见的全身性自身免疫性结缔组织病，其特点是软骨组织间断性复发性退化性炎症，并累及眼、耳、鼻、喉、气管、支气管等含有软骨的组织器官。复发性多软骨炎具有反复发作及潜在的炎性破坏性病变。其患病率和流行情况尚不清楚。发病机制目前仍不完全了解，但实验证据提示本病发病与免疫学介导有密切关系。

本病病因不明。多数学者认为与局部蛋白酶作用、自身免疫及遗传基因等因素有关。

1.局部蛋白酶作用

软骨细胞和嗜中性粒细胞均能产生特殊的蛋白酶破坏软骨。另外，白细胞介素1（IL‐1），肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子和氧化代谢产物可刺激软骨细胞释放蛋白酶并促进蛋白酶的活性。

2.自身免疫

30%的复发性多软骨炎患者合并有其他结缔组织病。本病患者血清中存在抗软骨抗体、Ⅱ型胶原抗体、抗蛋白聚糖抗体、抗链蛋白片段抗体及免疫复合物。复发性多软骨炎血栓形成与抗心磷脂抗体有关，内耳损害与抗迷路抗体有关。

3.遗传因素

复发性多软骨炎的易感性与HLA‐DR4有关。有人通过组合多哥鼠的HLA‐DQ6及HLA‐DQ8建立了复发性多软骨炎的动物模型。但临床上未发现家族性发病倾向。

4.其他

过度饮酒、创伤、感染或变态反应可诱发软骨炎。

本病可发生于所有人种，世界各地均有报道，但多见于白人，好发于高加索人种。自新生儿至90岁老人均有发病，发病高峰年龄为40~60岁。本病无性别及家族性发病倾向。

其发病机制与以下几方面有关。

（一）免疫机制

在复发性多软骨炎的病变部位有明显的淋巴细胞和浆细胞浸润，由此证明有免疫学机制参与了本病的发病过程。软骨糖蛋白、胶原及弹性硬蛋白均表达多种抗原的决定簇。软骨细胞也具有组织相容性及组织特性表面抗原，但在正常情况下其周围有基质保护而免于自身抗体和有免疫能力的细胞的攻击。当其完整性受到激素或细胞介导的免疫学机制的作用而引发炎症。软骨糖蛋白抗原广泛分布于巩膜、葡萄膜、气管、视神经及神经束膜、内皮细胞、主动脉血管中层的结缔组织、心瓣膜、心肌肌纤维膜、气管黏膜下基膜、关节滑膜、肾小球及肾小管基膜。这些组织均具有Ⅱ型软骨胶原的透明胶原抗原致关节炎的特性。已证明透明软骨制品、抗糖蛋白抗体可诱发慢性滑膜炎、软骨变性和软骨膜炎，抗糖蛋白抗体并可抑制软骨细胞糖蛋白的合成。关节或静脉内注射透明软骨制品和抗糖蛋白抗血清能诱发滑膜炎、软骨降解体和软骨周围炎。用免疫印迹和酶联免疫技术均已证实复发性多软骨炎病人血清中含有抗天然Ⅱ型胶原、Ⅸ型胶原抗体，部分病人血清中含抗Ⅺ型胶原抗体。抗糖蛋白抗血清能抑制软骨细胞蛋白多糖的合成。体外试验证实，抗软骨细胞膜抗体可产生依赖于补体的不可逆的基质溶解。

T淋巴细胞激活后能释放诱发软骨降解的淋巴因子，能抑制软骨细胞氨基多糖、胶原、蛋白和核酸的合成。干扰素（INF）-γ可抑制软骨细胞前胶原信使RNA（mRNA）的转录，减少Ⅱ型胶原的合成。INF-α可抑制软骨糖蛋白的合成。肿瘤坏死因子（TNF-α）也抑制软骨糖蛋白的合成并且促进IL-1的合成与释放。IL-1可使软骨细胞合成糖蛋白减少，并且可诱发胶原酶的产生。血小板溶解产物、弹性蛋白酶、表皮生长因子及前列腺素均可抑制软骨基质的合成。这些对糖蛋白和特定胶原的免疫反应结果，已在被抗原诱发的鼠和兔关节炎的模型中被证实。用细胞和血清过继免疫可引起复发性多软骨炎，如9%～14%的实验大鼠可发生明显的耳廓软骨炎，免疫荧光法显示病损区有IgG及C3沉积，其病理特征为局部软骨溶解。

（二）软骨退行性变

软骨中的主要胶原成分是Ⅱ型胶原，后者在脊索、髓核及成人玻璃体内也有较丰富的含量。软骨细胞能合成Ⅱ型胶原。研究结果提示，细菌或病毒与软骨中的硫酸软骨素、蛋白结合物作为抗原可诱发机体产生自身抗体。这些抗体可直接作用于软骨细胞和软骨基质，引起组织破坏。在补体的参与下，软骨细胞即可释放微粒体酶，促使软骨基质进一步破坏。经直接免疫荧光法证实复发性多软骨炎病人存有抗软骨抗体。用间接荧光、血凝法及免疫吸附试验也证明复发性多软骨炎病人的血清中有抗Ⅱ型胶原抗体，且其滴度在疾病急性发作期或早期增高。而健康人及其他骨关节病者Ⅱ型胶原抗体阴性，或仅呈弱阳性反应。类风湿关节炎虽可测到胶原Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型抗体，但主要是变性的胶原抗体。复发性多软骨炎则以天然的胶原Ⅱ型抗体为主，抗变性的Ⅱ型胶原抗体滴度却很低。已证实，实验动物皮下注射特异的软骨Ⅱ型胶原，可诱发兔和鼠的关节破坏。

兔静脉注射天然的木瓜酶（crude papain）后4小时可发生耳廓塌陷。组织学也显示肋软骨、喉、气管及骨骺的软骨弥漫性基质异染性丢失。内源性的软骨细胞酶可能是最重要的潜在的破坏软骨基质的酶。软骨细胞、中性粒细胞和单核吞噬细胞均能产生基质蛋白酶，破坏软骨。单核巨噬样细胞可产生白介素-1和肿瘤坏死因子。它们可促使软骨细胞合成和释放软骨基质降解的那些蛋白酶，主要是金属蛋白酶类。此类蛋白酶可被抗蛋白酶抑制，当两者平衡失调则发生软骨的降解与破坏。激活的中性粒细胞可产生许多氧化代谢产物，如超氧化阴离子、氧根、羟基根和过氧化氢等。这些超氧化产物可损伤软骨细胞、软骨基质、蛋白多糖、氨基葡聚糖和胶原。

复发性多软骨炎最初表现为软骨、大动脉及其他富有基质成分的组织器官发生糖蛋白斑块样的退化变性。结缔组织基质的完整性发生了改变，反过来可导致对软骨糖蛋白、胶原、结缔组织、弹性蛋白及软骨细胞抗原的自体免疫反应。体液及细胞介质介导的免疫反应均可诱发炎症，并使之持续下去，引起软骨局部或有共同基质成分的组织的破坏。这些免疫反应的产物也影响其他结缔组织的正常代谢。

超微结构研究发现病变部位的软骨细胞含有大量的溶酶体、脂质和糖原。这些细胞及相邻的胶原和弹力纤维常被破坏而被小的电子密度的颗粒和大小不等、形态各异、密度不同的小泡所取代。还可观察到含有这类物质的软骨细胞胞浆突起延伸到病损区。有的软骨细胞含有吞噬的降解物质。

复发性多软骨炎早期病变特点为软骨组织周围有以淋巴细胞、单核细胞、吞噬细胞及浆细胞为主，兼有不同程度中性粒细胞的浸润，基质的嗜碱性染色呈灶性或弥漫性减少，酸性黏多糖减少，而中性黏多糖含量正常。耳廓软骨活检显示，早期表现为炎性细胞浸润。在软骨连接处有灶性糖蛋白减少，后期则软骨变性、坏死、溶解、炎症细胞浸润及纤维化。软骨陷窝消失，细胞数目减少，有的基质可液化形成囊腔，腔内有胶状物质。严重的病例可继发软骨膜炎、软骨膜纤维性增厚、肉芽肿和软骨再生甚至局灶性钙化。这些纤维样增生可将软骨分割成大小不等的软骨岛。增生的肉芽组织在临床上表现为耳廓的结节。

复发性多软骨炎常累及主动脉，主动脉中层有斑片样的纤维素性坏死，伴炎细胞浸润，胶原减少，弹性纤维破碎或丧失，主动脉中层的血管滋养层周围可见有淋巴细胞、浆细胞浸润，基质黏多糖减少。血管的内膜及外膜也可发生纤维化。主动脉环扩大，但瓣膜小叶正常或有增厚。病变严重时主动脉弹性组织可缺乏，这种变化与Marfan综合征往往相似，但后者主动脉根部的黏多糖含量正常。当肌纤维层被破坏时，即可形成动脉瘤。复发性多软骨炎有时也累及小动脉，使其中层发生纤维素样坏死，血管壁内羟基脯氨酸及对羟基甘氨酸明显减少，它提示血管内胶原组织减少。内脏和皮肤动脉和静脉可有类似血管炎的表现。

气管黏膜常有水肿，组织学上变化范围较大。其软骨环病变可表现为轻度炎症，也可破坏吸收被增生的结节性肉芽肿组织取而代之。大、中支气管显示广泛严重的狭窄，也可有片状管腔增宽，类似于支气管扩张。炎性病灶常为局限性的，也可累及整个上气道。关节有慢性滑膜炎改变，表现为水肿、血管扩张、慢性炎性细胞浸润，有报道巨噬样A型衬里细胞增生。眼睛的病理改变显示巩结合膜嗜碱性染色的基质缺失，弹性组织断裂和减少。有散在的肥大细胞、浆细胞和淋巴细胞常围绕浅层巩膜血管。角膜周边基质水肿、坏死及炎性细胞浸润。虹膜也有淋巴细胞、浆细胞及肉芽组织的浸润。肾受累时，病理改变主要是肾小球损害，有不同程度的硬化、系膜增生及新月体形成。

多数复发性多软骨炎在急性发作期有实验检查异常表现，主要异常见表2。

表2 复发性多软骨炎的主要实验室检查异常

（一）血常规及血沉

急性活动期大多数病人有轻度正细胞正色素性贫血及白细胞中度增高。血清铁和血清铁饱和度降低，但骨髓铁的储量一般正常。少数发生溶血性贫血。血沉增速。

（二）尿常规

少数病人有蛋白尿、血尿或管型尿。有时可出现类似于肾盂肾炎的改变。急性活动期尿中酸性黏多糖排泄增加，对诊断有参考价值。

（三）血清学检查

风湿因子及抗核抗体阳性。梅毒血清学反应假阳性。总补体、C3、C4常正常，偶有升高。IgA、IgG在急性期可暂时性增高。冷球蛋白和免疫复合物也常阳性。蛋白电泳显示白蛋白减少，α、γ增高。间接荧光免疫法显示抗软骨抗体及抗Ⅱ型抗体阳性对复发性多软骨炎的诊断可能有帮助。

（四）X线检查

常有耳软骨钙化，喉断层摄影可见有气管狭窄。胸片显示有肺不张及肺炎，程度不等的肺纤维化。气管支气管体层摄影可见气管、支气管普遍性狭窄，尤两臂后伸挺胸侧位相可显示气管局限塌陷。疑有复发性多软骨炎者应作详细胸部X线检查，包括高电压投照，必要时作喉气管造影，以显示气管、支气管黏膜表面形态的改变。若已有气道阻塞，该检查应慎用。X线检查可见心脏扩大，并以左心扩大为主。有时也能显示主动脉弓进行性扩大，升主动脉、降主动脉、鼻、气管和喉有钙化。周围关节的X线显示关节旁的骨密度降低，偶有关节腔逐渐狭窄，但没有侵蚀性破坏。脊柱一般正常，少数报告有严重的脊柱后凸、关节腔狭窄，腰椎和椎间盘有侵蚀及融合改变。耻骨和骶髂关节有部分闭塞及不规则的侵蚀。必要时行CT扫描检查。

（五）纤维支气管镜检查

可发现气管、支气管普遍狭窄，软骨环消失，黏膜增厚、充血水肿及坏死，内有肉芽肿样改变或黏膜苍老萎缩。

（六）肺功能测定

肺功能测定显示呼气及吸气均有阻塞。经测定最大呼气流速及静息弹性回缩曲线，可见呼气的阻塞是由于气道的异常，如狭窄、塌陷等引起，而不是弹性回缩力的损伤。肺功能测定有助于了解对复发性多软骨炎病人有无支气管树损伤。

复发性多软骨炎病人如能早期诊断，及时治疗，有可能取得较好的疗效及延长病人的存活期，因此应周密地制订治疗方案。

（一）一般治疗

急性发作期应卧床休息，给予流质或半流质饮食，以免引起会厌和喉部疼痛。注意保持呼吸道通畅，预防窒息。烦躁不安者可适当用镇静剂。让病人保持充足的睡眠。

（二）非甾体抗炎药

可用吲哚美辛或双氯芬酸钠25～50mg每日3次口服，或布洛芬0.6g每日3～4次口服，或选用其他非甾体抗炎药。这类药物有控制关节炎症、退热、止痛的功效，为治疗之首选药类。

（三）糖皮质激素

糖皮质激素可抑制病变的急性发作，减少复发的频率，减轻病情。开始用泼尼松30～60mg/d，分3次口服。在重度急性发作的病例中，如喉、气管及支气管、眼、内耳被累及时，泼尼松的剂量可达90mg/d。必要时可行甲泼尼龙冲击疗法，方法同治疗狼疮危象。临床症状好转后，泼尼松可逐渐减量。剂量在15mg/d以下时可长期维持1～2年。

（四）免疫抑制剂

环磷酰胺每周400mg静脉注射一次，或200mg隔日一次静脉注射。甲氨蝶呤10～30mg每周一次口服或静脉注射。也可选用硫唑嘌呤口服。另有报告对上述治疗效不佳的病例，经用环孢素可得到缓解。

（五）氨苯砜

氨苯砜在人体内可抑制补体的激活和淋巴细胞转化，也能抑制溶菌酶参与的软骨的退行性变，因此该药具有免疫调节作用。氨苯砜平均剂量为75mg/d，剂量范围25～200mg/d，开始从小剂量试用，以后逐渐加量，其疗效尚未得到肯定。因有蓄积作用，服药6日需停药1日，持续约6个月。氨苯砜主要不良反应为嗜睡、溶血性贫血、药物性肝炎、恶心及白细胞下降等。

（六）其他治疗

1.眼部症状

局部用泼尼松眼膏涂搽，或用氢化考的松眼水点眼。注意预防继发感染。当出现继发性白内障或青光眼时，可给予针对性治疗。

2.支气管病变

对气管软骨塌陷引起重度呼吸困难的病人，应立即执行气管切开造瘘术，甚至需辅以合适的通气，以取得进一步药物治疗的机会。已有报告对于软骨炎所致的局限性气管狭窄可行外科手术切除。应积极预防和治疗肺部感染，一旦发生肺部炎症，应使用有效的抗生素。

3.心瓣膜病变

复发性多软骨炎病人心瓣膜病变或因瓣膜功能不全引起难治性心衰时，应使用强心剂和减轻心脏负荷的药物。若有条件可行瓣膜修补术或瓣膜成形术。主动脉瘤切除术也屡有报告。

1.注意休息，劳逸结合，定期到门诊随诊。

2.保持室内空气流通，定时开窗通风，温湿度适宜，并嘱患者根据气温变化及时增减衣物，预防感冒。

3.提供高蛋白、高热量、高维生素的饮食，保证营养的供给，并注意饮食卫生。加强补钙，防止骨质疏松的发生。