英文名称 ：melasma

黄褐斑（melasma）是一种常见的色素增加性皮肤病，其特征为面部黄褐色或深褐色斑片，对称分布，好发于颧颊部，也可累及眶周、前额、上唇及鼻部，女性多见，男女患病比例为1∶9。常见于青春期和育龄期的妇女。

（一）黄褐斑发病的“必然性”——高危因素

研究发现，所有人种均可患黄褐斑，但发病率存在人种差异，深肤色人种发病率较高，多见于Ⅲ~Ⅳ型皮肤类型人群，其在东南亚人群中发病率约40%；有家族史的患者容易出现治疗抵抗，迁延不愈，家族史阳性的患者可达33.3%~50%；紫外线照射可通过增强黑素细胞增殖、促进真皮炎症及成纤维细胞活化等因素加重黄褐斑，常规使用广谱防晒霜可有效阻止黄褐斑进展，并且增强其他外用药的疗效；怀孕期间易于出现和/或加重，且更易见于多次怀孕的女性，这与性激素水平升高、激素受体功能紊乱等相关；此外，口服避孕药也会增加患黄褐斑发病的风险。上述研究提示种族因素、遗传易感、日晒及激素等是黄褐斑发病的高危因素，且存在的因素越多，患黄褐斑的风险增高。一项多中心研究也证实了这一点，相较Ⅴ~Ⅵ型皮肤类型和/或家族史阴性的患者，Ⅲ~Ⅳ型皮肤类型且家族史阳性的患者发病年龄明显提前。

如使用不恰当化妆品或服用光毒性药物或抗癫痫药物等、一些慢性病患者（如女性生殖器疾病、痛经及肝病、慢性酒精中毒、甲亢、结核病和内脏肿瘤等）也常发生本病。因此，尽量规避高危因素的影响，探究黄褐斑的具体发病机制，对降低发生黄褐斑的风险是非常必要的。

（二）黄褐斑发病机制探究及新进展

以往认为遗传易感、激素水平改变及慢性紫外线照射等可能参与黄褐斑发病，但其确切机制尚未阐明。近年来，越来越多的研究表明，在慢性紫外线照射下，成纤维细胞、角质形成细胞、黑素细胞及血管等相互作用形成细胞网络，可能是引起黑素细胞功能亢进，产生大量黑素颗粒进而导致黄褐斑发病的关键原因。

研究认为，紫外线照射不仅可直接诱导黑素细胞增殖、迁移及促进黑素合成，而且可刺激角质形成细胞产生多种细胞因子如α-MSH、ACTH等作用于黑素细胞，活化酪氨酸酶、增强TRP-1的表达，促进黑素细胞增殖及黑素合成。近年来，有学者发现慢性紫外线照射可导致真皮内成纤维细胞衰老，产生多种皮肤老化相关蛋白如KIT配体、干细胞生长因子（SCF）、sFRP2等，这些蛋白如sFRP2可通过激活β-catenin信号通路上调黑素细胞中MITF与酪氨酸酶的表达，增强黑素合成。除了色素沉着斑，黄褐斑患者皮损处易于出现红斑、毛细血管扩张，免疫组化结果显示：皮损处血管的数目增多、明显增大，且与表皮色素沉着程度明显正相关，均提示血管异常可能参与黄褐斑发病。此外，组织学研究发现，患者基底膜带受损，皮损处Ⅳ型胶原明显减少，这为真表皮内多种细胞及细胞因子相互作用提供便利。基于上述研究，笔者认为，单纯针对色素合成的治疗可能不能有效治疗黄褐斑，根据发病机制联合靶向血管、抗光老化等治疗可能会取得不错的疗效。

黄褐斑易诊难治，目前，黄褐斑的治疗策略为抑制黑素细胞活性，减少黑素合成及转运，促进黑素降解破坏。临床上外用药可选择氢醌、壬二酸、果酸、熊果苷等，系统用药如氨甲环酸、维生素C、维生素E、谷胱甘肽等的联合应用，物理和化学治疗如激光、强脉冲光、化学剥脱等均可用于黄褐斑。随着对黄褐斑发病机制的认识及临床经验累积，黄褐斑的治疗选择可能会有所改变。

（一）局部治疗

广谱防晒霜（紫外线A+B）、氢醌是最常用于治疗黄褐斑的手段。建议使用SPF≥30，PA+++的广谱（UAB+UBA）防晒剂，3~4h/次。除了遮光剂的使用，遮阳伞、帽子及墨镜等物理防晒的使用也是必要的。

氢醌被认为是治疗黄褐斑的一线用药，主要阻断被酪氨酸酶催化的从酪氨酸到多巴的反应过程，抑制黑素小体形成。常用浓度是2%~5%，每晚使用1次，治疗后3~6周可有明显效果，6~10周效果最佳。浓度越高脱色效果越强，但皮肤刺激也越大，可出现不良反应：刺激性接触性皮炎、永久性皮肤白斑、外源性褐黄症和甲漂白等。由于使用的安全问题，氢醌的临床应用受到限制，刺激性低、疗效好的脱色剂如熊果苷、曲果酸、壬二酸、传明酸精华等渐较多应用于临床。

（二）系统治疗

以往认为氨甲环酸治疗黄褐斑的主要作用机制是竞争性抑制酪氨酸酶，进而减少黑素形成。近年来，临床及基础研究均表明皮损处基底膜带损伤、真皮内胶原嗜碱性变、肥大细胞增多及血管增生是黄褐斑发病及发展的重要因素。氨甲环酸可抑制纤维蛋白溶酶及成纤维细胞生长因子的分泌，减少血管生成，可能是氨甲环酸逆转黄褐斑相关真皮损害的原因。目前，氨甲环酸的临床疗效及长期口服的安全性逐渐得到认可，有望成为黄褐斑治疗的一线用药。

氨甲环酸临床推荐用量为0.25~0.5g/次，每天2~3次，用药1~2个月起效，治疗时间越长，疗效越好，建议连续使用6个月以上；报道总有效率可达90%以上。安全性较好，常见不良反应包括胃肠道反应、月经量减少等。建议服药前及治疗过程中最好监测血常规、凝血酶原时间及血黏度等。既往患有血栓、心绞痛、卒中病史或家族史者禁用。此外，其他系统用药如抗氧化剂维生素C、维生素E、谷胱甘肽彼此合用或与氨甲环酸联合有协同作用。

（三）激光/强脉冲光治疗

口服及外用药治疗黄褐斑是安全有效的，但存在用药时间长、起效慢等特点。过去对激光治疗黄褐斑持保守态度，因在多数情况下，黄褐斑在激光治疗后发生明显炎症后色素沉着反应。但激光治疗黄褐斑的努力从未停止。合适的激光类型与能量选择，可有效配合药物治疗并提高疗效，缩短黄褐斑的治疗疗程。

1.大光斑、低能量Q开关1 064nm激光治疗

多数报道证实大光斑、低能量Q开关1 064nm激光多次短间隔治疗黄褐斑较快速、有效且副作用小，是目前临床中常用的一种激光治疗。推荐大光斑（6~8mm）、低能量（通常治疗至皮肤轻度潮红即刻，能量密度一般为2~3mJ/cm²）多次（5~10次）、频繁（1~2周1次）的治疗。多数患者在治疗后皮肤质地和肤色有改善，可能是由于胶原重塑所致。

2.点阵模式低能量密度694nm激光治疗

作用机制为通过点阵模式在皮肤上打出很多治疗作用的微孔，微孔间保存正常的皮岛，故皮损修复更快，同时低能量减少了对病变组织的过度刺激，故副作用少。以照射后皮肤轻度潮红即可，皮肤升温约1~2℃为止，组织反应轻，避免和减少了炎症后色素沉着。

3.强脉冲光治疗

可通过选择性光热作用治疗黄褐斑。治疗中选择长脉宽、低能量治疗后色素沉着少，引起的组织损伤反应小。该治疗中黑素细胞不被破坏，可很快恢复活性。因此，维持疗效应该加用药物或有效的激光治疗以抑制黑素细胞的活性。

总结文献和临床经验，激光治疗黄褐斑有效可能是由于黑素颗粒的碎片化和消散，但激光治疗的同时也产生非特异性的真皮损伤和诱导炎症反应，导致噬黑素细胞迁移。重复的激光治疗可减少或耗竭活化的黑素细胞，这可能导致色素脱失斑形成。目前，激光治疗黄褐斑越来越多的被应用于临床，值得注意的是，部分患者在激光治疗中可能出现治疗抵抗或复发，提示我们口服药及外用脱色剂的使用对于黄褐斑的治疗及巩固是必要的，切忌过于频繁使用或盲目夸大激光对黄褐斑的治疗作用。