英文名称 ：Cronkhite-Canada syndrome

克伦克哈特-坎拉大综合征特点是胃肠息肉、腹泻和营养吸收不良。皮肤表现是手掌及手指掌侧有弥漫的色素沉着，手背可有色素沉着斑，色素的浓度不定，头发可成片脱落并可于数月后脱尽，同时或是在胃肠症状出现数月或数年前发生甲营养不良。

Cronkhite-Canada综合征由Cronkhite和Canada于1955年首次报告，全世界均有散在报道，但病例极少。

病因不明，皮肤变化可能和胃肠道紊乱而有蛋白质等吸收不良有关。

大多数学者认为该病是获得性、非遗传性疾病，感染、生长因子缺乏可能是病因之一，精神刺激、劳累是常见诱发因素。

息肉的特征为囊肿性腺体，大小与形态参差不齐，多为广基性，也可有蒂。其组织学见腺腔囊肿性扩张、分泌亢进、间质水肿、细胞浸润。由于消化道的息肉影响必要物质的吸收，长久出现色素沉着、脱毛、指（趾）甲萎缩等外胚层营养不良性改变。

根据我国遗传性息肉综合征的筛选标准：大肠内弥漫腺瘤性息肉100颗以上；腺瘤性息肉不足100颗者，伴有家族史或先天性视网膜色素上皮肥厚。一旦发现符合上述标准的患者，应当立即做APC基因检测。检测方法有直接突变检测、连锁分析、APC基因相关多态性分子标志分析。目前最常用的方法为截短蛋白的检测，其灵敏度约为90%，而单等位基因突变分析可检出95%以上的异常。Filipe等认为，由于存在体细胞镶嵌现象，对于无APC基因突变家族史的患者也应行APC基因检测。

遗传性息肉综合征患者遗传一条突变APC基因，保留一条正常的等位基因。不同于典型的孟德尔遗传疾病，只要保留的正常APC等位基因发生突变，则出现多发性息肉。有79%遗传性息肉综合征患者保留的正常APC等位基因发生突变。Nagase等发现约80%家族有APC基因突变。对其中176例突变进行分析，发现98%以上的突变可导致APC蛋白截短，这些突变分别表现为无义突变（33%）、小插入（6%）或缺失（55%）。Miyoshi等分别使用限制性片段长度多态性（RFLP）法及聚合酶链反应单链构象多态分析法（PCRSSCP），在检测遗传性息肉综合征患者中APC基因突变与病理类型之间关系时发现，虽然遗传性息肉综合征轻中度腺瘤存在着APC基因的胚系突变，但APC基因的杂合性丢失（LOH）发生率却极低。然而自重度腺瘤向黏膜内癌浸润发展的各病理类型中，LOH的发生率显著增加。而且在浸润癌中，观察到了APC基因胚系突变与LOH同存的现象。这些现象表明了APC突变基因的杂合子状态足以使遗传性息肉综合征早中期腺瘤的形成，而APC基因突变加上杂合性丢失，则与向癌的进一步转化有关。

突变定位与遗传性息肉综合征的临床表现也有一定联系。研究发现，APC基因最靠近5′端的突变（在外显子4或更近侧）产生轻型肿瘤表型，而靠近3′端MCR的突变产生重型表型。APC基因突变位置与疾病表型的相关还表现在其与CHRPE的关联性。15号外显子的1445～1578密码子近侧的突变，CHRPE为阴性；而远侧的突变（在密码子463～1387之间），CHRPE为阳性。但是有一些文献，关于CHRPE的报道结果完全不同，说明检查眼底CHRPE仍存在不足。在密码子1403～1578之间的截短型突变与Gardner综合征有关。而另外一种缩减型息肉病患者的突变常位于APC基因第3，4号外显子的5′末端和密码子1578的3′端。基因型与表型之间的关联可以用正常APC分子间的二聚体作用来解释：远侧的突变靠近3′端，产生一段较少截短的蛋白质，可与野生型APC蛋白质结合并干扰其功能（即显性负效应）；而靠近5′端的突变产生严重截短的蛋白质，不能二聚体化，使野生型蛋白质保持正常功能。除该病表现的差异外，息肉数目也与突变位点有一定联系。通常认为，息肉数目1000以下为稀疏型，数目在5000以上为密集型。密码子1249附近的突变及密码子1465远端突变与稀疏型有关，而密码子1250与1330之间的突变与密集型有关。另外，密码子1309点突变与胃肠道症状较早出现有关。

通过检测APC基因突变，可筛选出遗传性息肉综合征家族成员高危患者，也可用于评估结直肠癌的疗效和预后，所以检测APC基因变化对预防、早期诊断及早期治疗结直肠癌具有重大意义。检测APC基因突变的方法报道较多，大致分为3类：第1类，直接序列分析，PCR-SSCP法。检测APC基因高度多态性DNA标记，不必对整个庞大的APC基因所有外显子进行检测。应用微卫星多态性标记进行LOH分析是目前抑癌基因定位和等位基因丢失研究中最经常采用的方法。APC基因等位丢失亦常出现在散发性结直肠癌中，LOH发生率为35%～45%。此类方法适合于较小片段基因（100～500bp）突变的检测，对APC基因需分成40个相互重叠的片段来检测，费时、费力。第2类：包括异源脱氧核糖核酸分子（DNA）分析法（Hdxa）和错配化学清除/羟胺锇酸酐（CCM/HOT）等。一次可检测较大片段的DNA，减少受检片段，如CCM/HOT法使之降到25个片段。然而，仍要对外显子进行突变检测，需较大片段的序列分析来确定，对APC基因检测也非简便的方法。第3类：针对基因突变产生终止密码而表达不全蛋白质（截短蛋白质）来设计的。如体外合成蛋白质试验（IVSP法）和蓝/白选择试验，可以检测大片段的DNA或RNA，又能选择性发现产生终止密码的突变。与蓝/白选择试验不同的是，IVSP法还可根据不全蛋白大小来确定突变的位点。通过对APC基因进行体外合成蛋白质及等位基因特异性表达的测定，可以更有效地检测到不能被PCR-SSCP法所检测到的APC基因突变。

总之，由于APC基因突变与遗传性息肉综合征早期发生密切相关，且遗传性息肉综合征具有较高的遗传倾向，这种疾病如果不加治疗，其恶变率几乎达到100%，所以对APC基因的定位及其功能的研究对于遗传性息肉综合征的早期诊断和治疗显得尤为迫切和重要。虽然APC基因突变直接导致遗传性息肉综合征发生，但其意义不只限于此。在非遗传性息肉综合征的散发性结直肠肿瘤中同样观察到了APC基因的突变，这表明APC基因突变不仅与遗传性息肉综合征发生有关，而且涉及非遗传性息肉综合征的散发性结直肠肿瘤。并且，APC基因突变发生于小于1cm腺瘤的事实，提示APC基因突变是结直肠肿瘤发生过程中的早期事件，因此APC基因的筛查，对于结直肠肿瘤的早期发现亦具有一定意义。如果说最初APC基因的发现为遗传性息肉综合征的分子诊断学提供了理论基础，则目前APC基因的研究进展正使针对这种疾病的分子诊断方法成为可能。相信通过对APC基因的进一步研究，不仅会有更实用的基因检测诊断方法问世，而且可能得到针对肿瘤发生机制的特异性基因治疗方法。

尚无根治办法。多采用对症治疗，纠正贫血、低血钾、低蛋白血症。如有癌变或全身消耗体征较重，并发肠套叠等症危及生命时可行结肠直肠切除、回肠造瘘。本病愈后较差，常死于消耗衰竭。