英文名称 ：pemphigus vulgaris

寻常型天疱疮是天疱疮最常见和严重的类型，约占70%，男女发病率基本相当，任何种族和人群均可发生，多见于50岁以上的成人，很少累及儿童。典型皮损是发生在红斑或外观正常的皮肤的疱壁松弛的水疱、大疱，大小及数目不定，疱壁薄容易破裂而露出湿红的糜烂面，常常伴有黏膜损害。本型预后在天疱疮中最差，在没有激素应用于治疗之前，死亡率可以高达75%，应用激素治疗后，死亡率下降到10%左右，患者死于疾病的进展或者激素和免疫抑制应用后带来的并发症。

寻常型天疱疮的患者体内针对角质形成细胞表面成分的自身抗体是本病的关键病因，抗体结合到表皮细胞上，破坏细胞间黏附，导致棘层松解，继而造成水疱形成。主要是IgG，包括IgG1和IgG4，有时也有IgM及IgA，而血清中补体水平正常。直接免疫荧光检查，棘层松解处及大疱内都有以IgG为主的自身抗体，患处皮肤内C3沉积，而疱液内外补体减少。将这种自身抗体或患者血清注射于正常人皮肤内可引起水疱、大疱发生。血清中天疱疮抗体滴度与临床症状轻重密切相关，采用血浆置换方法去除天疱疮抗体，患者的病情可以得到缓解。

寻常型天疱疮的主要自身抗原是桥粒芯糖蛋白 3（desmoglein 3，Dsg 3）（130kDa）和桥粒芯糖蛋白 1（desmoglein 1，Dsg 1）（160kDa），它们属于钙黏素分子超家族，是构成桥粒的跨膜蛋白。以黏膜损害为主的寻常型天疱疮其自身抗体主要针对Dsg 3，而同时具有皮肤和黏膜损害的寻常型天疱疮可以检测到Dsg 3和Dsg 1的自身抗体。Dsg 3主要表达于口腔黏膜，针对Dsg 3的自身抗体可导致黏膜损害；Dsg 1是一种皮肤抗原，其抗体可导致皮肤损害而非黏膜损害。

本病的诱因不明。感染、内分泌紊乱或神经系统障碍等可能刺激自身抗体生成而发生自身免疫反应，纤溶酶原激活因子可被活化而引起棘层松解，从而发生大疱。

基本变化是棘层松解，基底层上方有表皮内裂隙及大疱形成，并有棘层松解细胞。棘层松解是角质形成细胞相互分离的现象，张力微丝不和桥粒连接，而基底细胞的半桥粒仍附着于基膜（图1、2）。

表皮内大疱通常位于基底层上方，附近有很多棘层松解的角质形成细胞及少量炎性细胞，特别是嗜酸性粒细胞，还有一些上皮细胞零散或成群地分布在疱液中。这些已经变性的上皮细胞较正常细胞略小，并且较圆及失去细胞棘，含有一个较大的细胞核及核仁，细胞边围的染色为嗜碱性。

大疱腔内常有很多绒毛，是真皮乳头不规则地深入疱腔内所形成。这些乳头分成条状或枝状，上面覆盖着大疱底部的表皮细胞，往往仅是一层基底细胞。大疱下方的真皮内血管周围有中等量单核细胞和嗜酸性粒细胞浸润。早期皮损的病理变化可出现嗜酸性海绵水肿，而此时棘层松解现象尚不明显。

电镜表现：早期寻常型天疱疮皮损可以观察到桥粒溶解，细胞间隙增宽，表皮细胞相互分离，张力微丝收缩，从桥粒附着板处脱落，最终桥粒消失。

图1 寻常型天疱疮组织病理

图2 寻常型天疱疮组织病理

因为病情消耗且进食差，摄入不足，患者可以出现贫血；血液中白细胞总数及中性粒细胞比例可以增高，多与继发感染相关；嗜酸性粒细胞数正常或略增多；红细胞沉降率多增快；血清总蛋白和白蛋白因由疱液丧失可以降低，球蛋白正常；血钾及非蛋白氮往往增高；血清中IgG增加，25%~40%的患者有IgA及IgM。

细胞学检查中查见失去细胞棘的变性上皮细胞（棘层松解的天疱疮细胞），细胞核较大，细胞质较少，细胞核附近的细胞质染色较淡。

直接免疫荧光检查：显示患处表皮或口腔黏膜表皮细胞间有IgG和C3沉积，部分患者可以出现IgA和IgM沉积，呈鱼网状绿色荧光，部分患者的正常皮肤也呈阳性反应（图10）。

图10 寻常型天疱疮直接免疫荧光

间接免疫荧光检查：在天疱疮活动期90%患者血清中可以检测到抗表皮细胞间物质的自身抗体，主要为IgG，有时是IgA及IgM。抗体的滴度与病情的严重程度和活动性相关，滴度的上升或下降常提示疾病的复发加重或好转。

抗原特异性的ELISA试剂盒可用于天疱疮的诊断，可鉴定患者血清中针对Dsg1和Dsg3的特异性自身抗体，抗体的滴度与病情的活动性相平行，用于指导调整糖皮质激素的用量，以及在临床症状出现之前提示病情是否加重或复发。

患者要注意健康生活方式，保持心情愉快，保证充足睡眠，饮食营养丰富，皮肤保持清洁，避免劳累和受凉。

一般治疗：对于皮损广泛的患者，应给予高蛋白、高热量饮食，并补充多种维生素；应用系统糖皮质激素治疗的患者，应注意低盐、低糖饮食。注意保持水、电解质的平衡。贫血、低蛋白或者出现营养不良的患者，应及时输血、血浆和蛋白。精心护理，避免出现继发感染，出现感染者及时足量使用敏感的抗生素。

糖皮质激素的应用对于天疱疮的治疗具有里程碑式的意义。20世纪50年代之前，没有应用激素治疗的时代，天疱疮死亡率可以高达60%~90%，糖皮质激素的应用改善了本病的预后，能使这种不能由其他方法控制的皮疹完全或基本消失，患者可以正常生活若干年之久。迄今为止，糖皮质激素仍然是治疗天疱疮最有效的药物和一线用药。应该遵循早期足量控制病情，然后逐渐减量，最后小剂量维持疗效的原则。

开始剂量推荐1mg/（kg•d），相当于泼尼松的剂量，可根据病情程度、皮损面积调整剂量。皮损面积小、水疱数量少，皮损程度轻的患者可以0.5~1mg/（kg•d），皮损面积大、水疱数量较多，皮损程度较重者可以使用1~1.5mg/（kg•d），皮损面积大、水疱泛发全身、皮损严重的患者，推荐2mg/（kg•d）。治疗1周如果无效，需要增加剂量，在原剂量基础上，增加1/3~1/2的剂量。但一定要注意分析治疗无效的原因，如果患者存在继发感染、电解质紊乱、高血糖、低蛋白血症等情况，需要及时应对并解决，否则单纯增加糖皮质激素剂量，不但不能控制病情，反而会增加不良反应，使合并症更加严重。

病情得到有效控制的指标：临床观察无新发的皮损，大部分陈旧性皮损消退，间接免疫荧光检查血清天疱疮抗体滴度明显下降。只要存在高滴度的抗表皮抗体，说明疾病没有被完全控制。

天疱疮病情控制后还需要维持治疗剂量两周左右，然后开始逐渐减少激素剂量。可以按照10%~15%的幅度减少激素用量，早期减量每月减少10mg，后期速度放缓，每月减少5mg。激素减量到30mg/d以下的剂量时，不良反应较小，患者会比较安全。维持量最好为5~15mg/d，根据患者具体情况调整。天疱疮是一种慢性疾病，只有部分患者可以停用激素，很多患者需要终身维持治疗。当出现少量轻微皮肤损害时，不一定要加大口服激素的剂量，可以局部加强外用强效激素治疗，以免长期大量系统应用激素而发生各种不良反应。

激素冲击治疗：对于年龄小于60岁的重症患者，常规糖皮质激素剂量治疗反应欠佳的天疱疮患者，在血糖、血压、电解质和心脏检查正常、没有明显感染的前提下，可以进行激素冲击治疗。激素冲击疗法具有疗效高、见效快、不良反应较少、冲击后激素维持量较小等优点。常用的冲击方法是甲泼尼龙1g每日1次，联用3~5次为一个疗程。也有学者提出每日1g甲泼尼龙的冲击剂量风险较高，建议每日500mg甲泼尼龙，连续3~5天；或者第一天300~500mg，第二天200~400mg，第三天100~300mg甲泼尼龙冲击较为安全。激素冲击治疗后转为常规剂量1~2mg/（kg•d），再逐渐减到维持剂量。

一般来说，寻常型和增生型天疱疮的激素用量较大，而落叶型、红斑型及疱疹样天疱疮的激素用量要小些。控制复发皮疹所需的剂量比控制初发皮疹所需的剂量要大，一般少则需增加30%~50%，多则需增加1倍或更多。

免疫抑制剂单独治疗天疱疮效果不好，但与糖皮质激素联合应用可以增加疗效，降低激素的用量，减少糖皮质激素的不良反应。对于激素不敏感，或者身体条件不耐受激素不良反应的患者尤其适合。有多种可以配合激素使用的免疫抑制剂可供选择，如硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、雷公藤等。由于糖皮质激素相对起效迅速，而免疫抑制剂起效缓慢，目前主张与糖皮质激素一起在天疱疮治疗初期使用，随着病情好转，逐渐减少激素用量，再减少免疫抑制剂的剂量，然后小剂量维持免疫抑制剂2~3年。但由于免疫抑制剂本身也会带来很多其他方面的不良反应，一定要综合考虑每位患者的身体功能状况，慎重合理选择。

抗代谢药物硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯是治疗天疱疮的二线用药，联合标准剂量的糖皮质激素治疗，均可以有效控制病情。病情控制稳定后，可逐渐减少激素的用量，而这两种药都需要维持全量治疗2~3年。二者相比，硫唑嘌呤价格便宜，但不良反应较大。吗替麦考酚酯相对安全，但价格昂贵，难以广泛用于临床。硫唑嘌呤推荐剂量2.5~4mg/（kg•d），用药6~8周起效。常见不良反应包括白细胞减少、血小板减少、肝毒性及恶心、呕吐等，还可以加重感染、出现药物热、致畸，可以增加肿瘤风险，但比烷化剂风险小。缺乏硫嘌呤甲基转移酶的患者，不能有效代谢硫唑嘌呤，在治疗的前两个月，可引起严重全血细胞减少。需要定期复查血常规和肝功能，开始使用时，建议每周化验血常规，每两周复查肝功能。吗替麦考酚酯的治疗剂量：1000mg或1 500mg，每日2次，2~3个月才能起效，需要每个月复查血常规和肝功能，很少发生全血细胞减少和肝功能损伤。可以发生恶心、腹泻等胃肠症状，有致畸作用，服药期间需要避孕。

烷化剂环磷酰胺可以有效抑制天疱疮自身抗体的产生，但存在明显的潜在毒性，最常见的不良反应包括骨髓抑制、中性粒细胞减少及出血性膀胱炎，长期危害可能出现淋巴瘤、白血病和膀胱癌，年轻患者长期使用有不育的风险，因此应该慎重使用。治疗期间需要每周复查血尿常规。推荐剂量：口服1.5~2.5mg/（kg•d），清晨顿服，有利于药物在白天随尿液从膀胱排出，可以预防出血性膀胱炎。冲击治疗方案：每月单次静脉给药，750mg/m2，可以降低出血性膀胱炎的风险，但对于控制病情效果不佳。每月静脉给药再联合每日低剂量口服（50~100mg/d），可以有效缓解病情。

对氨甲喋呤（MTX）的评价不一，有报道认为早期使用小剂量MTX可以减少激素用量，口服2.5mg，间隔12小时，连续3次，每周1个疗程，或者静脉给药15mg，每周1次。国外有学者认为MTX治疗天疱疮疗效较差，且不良反应大，可增加死亡的风险，不推荐使用。

环孢素治疗天疱疮的效果不很理想，虽然有报告环孢素对天疱疮病情缓解有帮助，但有大样本试验证实环孢素辅助糖皮质激素治疗天疱疮无效，反而增加了不良反应，不推荐用于治疗寻常型和落叶型天疱疮，但环孢素可以用于副肿瘤天疱疮的辅助治疗。

雷公藤为传统中草药，目前比较常用的是雷公藤多苷，有抗炎作用和免疫抑制作用，与糖皮质激素联合应用，可以减少激素的用量，服用方法20mg，每日3次。主要不良反应有食欲减退、恶心、腹泻、白细胞减少、肝功能损伤、女性月经失调甚至闭经，男性精子数量减少等。

近些年，大剂量丙种球蛋白（IVIG）冲击疗法在重症天疱疮、对糖皮质激素和免疫抑制剂治疗不敏感的天疱疮和使用皮质激素、免疫抑制剂出现不良反应的天疱疮患者治疗中取得很好的效果。大剂量IVIG可用于快速控制活动性天疱疮，可以加速清除患者体内自身抗体，同时作为调理素可以中和病原微生物，无论对于原发病，还是控制继发感染均有作用。常用剂量是0.4g/（kg•d），连续5日为一个疗程，1个月后可以重复新的疗程。IVIG冲击疗法的优点是不良反应发生少见，包括面部潮红、头疼、发热、寒战、恶心、呕吐、血压改变、心动过速等，一般可自行缓解或给予抗组胺药或激素对症处理。极少数发生过敏性休克神经系统的症状和急性肾衰竭等严重不良反应，用药过程注意减慢滴注速度。该方法的缺点是价格昂贵，很难常规使用。IVIG控制天疱疮急性发作效果好，但持续时间短，仍然需要联合使用激素和免疫抑制剂。

利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）可用于治疗糖皮质激素和免疫抑制剂治疗无效、激素依赖、存在激素和免疫抑制剂严重禁忌证的天疱疮以及副肿瘤天疱疮，疗效显著，其作用机制是清除体内B细胞，减少自身抗体产生。治疗方法：375mg/m2，每周1次，4周为一个疗程。利妥昔单抗毒性很小，主要不良反应是输液反应和感染。输液反应主要发生在第一次用药时，用药前和用药中为了防止输液反应可以加用解热镇痛药、抗组胺药或激素。因为很多患者在用利妥昔单抗之前曾经长期使用激素或者免疫抑制剂，自身免疫力已经很差，再用利妥昔单抗，可能会引起严重的继发感染。可以联合使用IVIG，增强疗效，同时提高抗感染能力。是否可以在疾病早期就联合使用利妥昔单抗和IVIG，避免激素和免疫抑制剂的不良反应，还需要积累更多的临床经验。由于这两种药物价格高，限制了其广泛应用。

有人用金剂中硫代苹果酸金钠（gold sodium thiomalate）或硫代葡萄糖金（aurothioglucose）治疗轻、中度天疱疮有效，不良反应为药疹、骨髓抑制及肾脏功能受损等，应慎用。

还有其他一些药物可以用于天疱疮的辅助治疗，如氨苯砜（DDS，100mg/d）、磺胺吡啶（2~3g/d）、烟酰胺（1.5g/d）、四环素（2g/d）、白芍总苷（0.6g，每天3次）等。酶抑制剂在治疗天疱疮方面有一定的潜力，如胰蛋白酶抑制剂、大豆胰蛋白酶抑制剂、胃酶抑素A、氨甲苯酸等，同时联合应用小剂量泼尼松能较好地控制病情。

血浆置换法是一种辅助手段，可以迅速降低自身抗体的水平，适用于皮损广泛、病情危重的天疱疮患者。大容量血浆置换，每次3~3.5L，每周3次，连续2周。但血浆置换疗法必须与糖皮质激素和/或环磷酰胺联用，因为自身抗体水平的下降可以消除对B细胞的反馈抑制，引发病情反跳。

对症支持治疗对控制天疱疮病情非常重要，大面积糜烂面可使体内血清蛋白及其他营养物质大量丢失，引起电解质紊乱和低蛋白血症，常需要补充蛋白质、水分、电解质及维生素，有时要输血或血浆。有继发性感染时要选用适当抗生素。

局部治疗：1∶（5000~8000）高锰酸钾溶液浸浴全身可以去痂消臭，使患者感觉舒适。糜烂面可用3%氯碘喹啉涂搽或用氧化锌泥膏贴敷。四环素粉剂或混悬液涂于黏膜损害处可以防止继发性感染，和氢化可的松及甘油混合时是较好的黏膜局部外用药。

口腔黏膜往往糜烂，可用硼酸溶液、3%过氧化氢溶液或生理盐水经常漱口，以保持口腔清洁。口腔黏膜糜烂往往引起严重疼痛，妨碍进食。在进食前几分钟，可以涂表面麻醉药如5%可卡因、2%~5%利多卡因或1%~2%丁卡因溶液。

外用糖皮质激素治疗可以加速皮损好转，建议选择强效激素，推荐含有抗菌成分的复方制剂：卤米松/三氯生。皮损非常局限的轻度天疱疮患者可以单独使用，不良反应少。