英文名称 ：drug eruption

中文别名 ：药物性皮炎

药疹又称为药物性皮炎（dermatitis medicamentosa），为药物的一种皮肤反应，指药物通过口服、注射、吸入、栓剂使用、灌肠或外用药吸收等途径进入机体后，在皮肤黏膜上引起的炎症性皮损，严重者可累及机体的其他系统。随着人们应用药物的机会及种类越来越多，药疹的发生率也在不断地增加，但准确的发生率目前尚很难确定。住院人群调查资料结果表明，药疹的发生率为1%~3%，其中75%是由抗生素所致。轻症药疹如麻疹样药疹、固定性药疹、荨麻疹样药疹等较多见，重症药疹（如Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解型和剥脱性皮炎型等）则较为少见，但其表现严重，甚至可危及生命。

绝大部分药物都可能在部分个体发生药疹，常见引起不同类型药疹的药物如表1。

表1 引起药疹的常见药物

以中药为代表的天然草药，矿石类等药物所引起的药物反应以及药物疹等皮肤反应长期以来并没有得到应有的重视。事实上，中药成分极其复杂，除部分药物如朱砂、雄黄、砒霜等直接含有毒性成分之外，由于每种中药成分均含有极为复杂的化学成分，而多种单方混合加工时，期间所发生的复杂化学变化难以预知，很多情况下不能避免产生有毒成分。目前，由于绝大部分中草药和中成药均缺乏临床药理及毒理学研究，因此中药引起的药疹应当引起重视。

在一次对于中国人群1 952次严重过敏的大样本研究中，皮肤黏膜为最常见受累器官。而中药成为导致严重过敏的药物类因素中诱发过敏性休克的重要原因。在常规认识中，活血类药物如红花、丹参等，以及含有异种动物蛋白的药物如蜈蚣、全蝎、斑蝥等容易诱发药疹，实际上，由于具备对于上述药物的认识与警惕，加之药物加工过程中蛋白成分的变性，所诱发的药物疹往往能被预防，而中药注射液及中成药往往成为导致药疹的重要原因。其中鱼腥草、穿心莲、柴胡、葛根、板蓝根、清开灵注射液为常引发药疹的注射类药物。由于中药成分极其复杂，事实上要确定某种方剂具体的致敏成分往往不可能做到。

一般认为药疹的发生主要是通过免疫反应和非免疫反应两种机制引起的。

1.免疫性药物反应

包括各型变态反应、肉芽肿反应和光敏反应。

（1）Ⅰ型变态反应：

即IgE依赖性速发性药物反应，包括荨麻疹、血管性水肿、某些湿疹性皮炎及过敏性休克。常见于青霉素、头孢类及生物制剂等。

（2）Ⅱ型变态反应：

即细胞毒性药物诱导的反应。抗原特异性IgG或IgM抗体与进入细胞膜的药物抗原相互作用，在补体的作用下引起溶血性贫血或血小板减少性紫癜。

（3）Ⅲ型变态反应：

即免疫复合物介导的药物反应。药物抗原与特异性IgG或IgM抗体形成循环免疫复合物沉积于组织，活化补体系统引起的组织损伤称为血清病样反应，包括发热、关节炎、肾炎、神经炎、水肿和荨麻疹等。部分药热、血管炎可能涉及此型反应。

（4）Ⅳ型变态反应：

即细胞介导的药物反应。经抗原刺激而致敏的T淋巴细胞再遇抗原或和抗原附着的细胞接触时，致敏淋巴细胞大量分化繁殖并释放具有生物活性的淋巴活素（lymphokine），包括细胞毒因子、巨噬细胞移行抑制因子、皮肤炎症因子、转移因子、趋化因子及细胞分裂因子等，引起组织损伤。属于Ⅳ型的疾病有药物接触性皮炎、剥脱性皮炎、大疱性表皮坏死型及湿疹型药疹等。移植排斥反应、结核菌素试验及麻风菌素试验也是Ⅳ型反应。

2.非免疫性药物反应

是药物效应途径的非免疫性活化、过量、积蓄毒性、代谢变化等发生的药疹，无免疫系统参与，其可能发生机制如下：

（1）效应途径的非免疫性活化：

一些药物反应在临床上酷似变态反应，但其为非抗体依赖性，如某些药物（如阿司匹林、多黏菌素B等）可通过直接导致肥大细胞释放炎症介质引起荨麻疹和血管性水肿；造影剂可能启动补体依赖性效应途径而引起荨麻疹反应；在花生四烯酸代谢异常或合并肥大细胞活化异常的个体，某些药物（如阿司匹林等非甾体抗炎药）可通过抑制环氧化酶而导致白三烯（LT）生成过多，引起炎性反应。

（2）药物过量：

用药剂量过大引起的药疹称为中毒性药疹，常表现为一种增强的药理作用，此种情况以老年人和肝、肾功能不良者多见。

（3）累积毒性：

有些药物排泄较慢或者药物剂量不大，但用药时间过久可造成药物在体内及皮肤中累积过多而诱发药疹，如碘化物、溴化物引起的痤疮型药疹，其发生机制仍未明确。

（4）药物相互作用：

可通过三种机制引起药疹：①药物竞争相同的血浆蛋白结合部位，如保泰松、阿司匹林可从结合部位上取代香豆素导致出血；②药物刺激或抑制自身降解有关的代谢酶或其他药物的代谢酶；③一种药物干扰另一种药物的排泄，如丙磺舒可减少青霉素在肾脏的排泄。

（5）光变态反应：

某些药物吸收后经光线的作用转变成抗原，引起变态反应而发生药疹。大多数光敏药物的作用光谱为UVA，氯丙嗪、硫利达嗪、磺胺、磺酰脲类和噻嗪类既可引起光变应性反应药疹，又可导致光毒性反应。

3.影响因素

（1）分子特性：

免疫原性分子的分子量必须大于1000，某些大分子药物（如血清、疫苗及生物制品等）本身就具有完全抗原的作用，而多数药物分子量较小，只能作为半抗原，需在机体内和大分子载体如蛋白质、多糖或多肽等通过共价键结合后成为完全抗原后才能激发免疫反应。

（2）用药途径：

皮肤外用抗原易诱导迟发性过敏反应，而口服和鼻腔用药易刺激IgA、IgE和IgM的产生。一些抗原外用于皮肤上易于致敏，口服或黏膜表面应用则否。

（3）个体代谢变异：

代谢途径的个体变异可影响药物反应中间产物的生成或清除，后者能共价结合于细胞大分子，导致细胞死亡或引起继发性免疫反应。苯妥英钠超敏反应综合征伴有环氧化物水解酶的遗传性缺陷，此酶可分解芳基胺，降低其免疫原性；N-乙酰转移酶使药物乙酰化，而乙酰化速度由遗传决定。

（4）免疫遗传能力：

近交系动物研究证实对不同抗原的免疫反应受遗传控制，差异极大。临床观察结果表明遗传控制可在药物反应中起一定的作用，过敏反应较常见于特应性个体；女性过敏反应发生率比男性约高35%。遗传易感性对药疹发生的影响已经得到学界的明确关注，其中多个易感性基因与药疹的关系已较为明确。HLA-B^∗1502与卡马西平所诱发的SJS及TEN等重症药疹关系密切，在该类药物疹患者人群中的检出率明显高于健康人群，表明此易感基因是诱发重症药疹的重要因素，其他包括HLA-Cw^∗0801，HLA-DRBA^∗1201，HLA-A^∗1101等也与卡马西平所诱发的重症药疹具有一定相关性。

HLA-B5701被认为与用于治疗HIV感染的药物阿巴卡韦相关药疹密切相关，但是由于HIV感染本身即增高药疹发生的可能性，因此遗传易感性尚不能被认为诱发药物疹的唯一因素。HLAB5801在别嘌呤醇治疗痛风所诱发的重症药疹（SJS，TEN，DHS等）中起到了重要作用，其他致病基因尚且包括HLA-CW^∗0302和HLA-A^∗3303。奥西康引起的TEN与HLA-A2，HLA-B12的变异有关，磺胺类药物引起的TEN与HLA-A29，HLA-B12，HLADR7的特异性相关联。HIV感染患者中，HLADRB^∗01与非核苷类反转录酶抑制剂奈韦拉平和依非韦伦诱导的皮肤药物不良反应有关。苯并噻嗪类药物诱发的TEN与HLA-A^∗2、HLA-B^∗12相关。但是，首先遗传易感性并非诱发药疹的单一因素。其次，遗传易感性在不同药物，不同人群中所起的影响也不尽相同。例如，HLA-B^∗1502相关的卡马西平药疹，仅以东南亚地区，台湾地区部分人群为显著；但HLA-B5701与阿巴卡韦所诱发药疹之间则表现出高度特异性与敏感性，其阳性结果作为一个独立危险因素，在不同人群与种族之间是一致的。因此，遗传敏感性是影响药疹发生的一个重要因素，可以作为某些敏感药物用药之前的筛查，以降低药疹发生率，但其结果及应用必须结合具体药物及基因进行个体化判断。

（5）年龄：

药物诱导免疫反应的形成能力在不同年龄个体也存在差异，婴儿和老年人药物过敏发生率明显降低。

（6）感染：

越来越多的研究显示，病毒感染在药疹的发生，演进以及对预后起到了重要的影响。HHV-6，HHV-7在DHS等重症药疹中的作用已经得到了认识，而其他类型病毒，尤其以人疱疹病毒系列为显著，也在其他的药疹发生中起到重要的作用。有学者提出病毒介导的免疫失调，认为EBV、HHV-6、HCV等病毒是药疹的触发因素或加速因子，这些病毒感染引起的免疫反应，不仅帮助消除病毒，也为药疹的发生或发展创造有利条件。甚至有观点认为，部分重症药疹实质上是由药物所诱发的一种重型的病毒活化反应。在AIDS患者群体中，重症药疹的发生率远高于一般人群。药疹患者的血清中，EBV特异性IgG抗体及病毒DNA水平均较正常人群水平偏高。有研究观察，在EBV引发的传染性单核细胞增多症患者使用氨苄西林后，全部发生了皮疹；患者在CMV感染期服用特比萘芬，容易发生药疹，而在非急性感染期服用却是安全的。

由于药疹临床表现多种多样，故不同药疹的病理形态也不尽相同，可见几乎所有炎性皮肤病变可能出现的病理改变。一般情况下，湿疹样药疹往往会出现比较明显的角化过度与角化不全结构，并出现表皮的海绵水肿与炎细胞移入，药物型扁平苔藓与苔藓样药物反应则可出现扁平苔藓典型的界面皮炎改变与苔藓样炎症细胞浸润，表皮内可见到角化不良细胞，但不同于扁平苔藓会出现部分的角化不全改变，颗粒层增厚往往不明显（图1）。

图1 苔藓样药物皮炎病理

红斑狼疮样药疹会出现狼疮样的基底细胞液化变性与附属器周围炎症细胞浸润。紫癜样药疹可出现真皮浅层的血管外红细胞外溢与含铁血黄素沉着。荨麻疹型药疹可以出现与荨麻疹相似的真皮浅层水肿改变，血清病型药疹则可表现出白细胞碎裂性血管炎的病理变化。多形红斑型药疹以及中毒性表皮坏死松解症型药疹，都可以出现明显的角朊细胞坏死，有时出现明显的卫星状细胞坏死（图2）。严重时或出现表皮广泛的坏死改变，而此时真皮炎症细胞浸润往往较为轻微，可见或不见嗜酸性粒细胞浸润。

图2 中毒性表皮坏死松解症病理

在与感染所诱发的重症多形红斑鉴别中，后者表现出更明显的淋巴细胞外渗，集中于表皮下层的细胞凋亡，且往往出现更为严重的苔藓样淋巴细胞浸润，炎细胞沿血管向下延伸以及红细胞的外溢。固定型药疹则表现为明显的界面皮炎改变，嗜酸性粒细胞可多或少，根据病情所发展的不同阶段，可表现出基底细胞空泡样改变或基底细胞带液化变性，病情后期，可仅表现为真皮浅层的噬色素细胞分布。

1.停用致敏药物

为治疗之首要措施。多数轻症药疹只要及时停药，药疹便可在一定的时间内自限并逐渐减退，只有在停药的情况下才能充分发挥药物的治疗效果。停用致敏药物有时并不容易，因为临床患者往往同时应用多种药物，难以准确地判断致敏药物，而且有的患者原发病又不允许随意停药，错误停用治疗必需的非致敏药物有时可造成严重后果，因此停药一定要准确、果断又十分慎重，要详细询问过敏病史及用药情况，认真分析以确定致敏药物，一旦确定应立即停用，可疑致敏药如非必须使用也应尽可能停用；必须使用的药物而药疹又很轻微时可考虑暂不停药，在密切监视下应用抗过敏药物治疗。

2.防止药敏的多价过敏及交叉过敏

药疹患者往往处于一种高敏状态，所以易对原来不过敏的药物发生过敏或对结构相似的药物发生过敏，称为药物的多价过敏及交叉过敏。在治疗药疹患者时必须高度警惕这些现象的发生，治疗用药宜尽量简单，不用无关紧要的药，必须使用药物应在密切监视下应用，且应选用药疹发生率少及与致敏药物结构不相近似者。

3.促进药物排泄

治疗药疹重要措施之一。方法包括多饮水和静脉供给合适的液体量以降低药物的血液浓度，成人的补液量一般在3 000~4 000ml/d，必要时可适当使用一些利尿剂，以提高药物的排泄效果，但应注意水、电解质平衡和纠正酸碱代谢紊乱。对于一些有肝肾功能损害的重症药疹患者可考虑用血浆置换方法消除循环中的药物抗原、抗体和免疫复合物，使病情改善，常用于治疗重症药疹的血浆净化疗法为血浆置换、血液灌流。血浆置换是利用仪器设备通过离心法分离出患者血浆，并在体外清除自身抗体、毒素、免疫复合物等体内致病因子后，再把等量的血浆置换液回输到患者体内，血液灌流是将患者血液引入装有固态吸附剂的灌流柱中，某些外源性或内源性毒素被吸附后，将已净化的血液输回体内的一种治疗方法，可缓解患者症状。但上述方法技术难度和费用均较高，使用受到一定的限制。

4.积极抗过敏治疗

治疗药疹的主要环节。药物包括抗组胺药和糖皮质激素，某些轻症药疹往往单用或联合使用抗组胺药物即可得到满意的控制，而早期、足量应用糖皮质激素是治疗药疹，特别是重症药疹的重要措施。一般说来，轻症药疹用小剂量，重症药疹用大剂量，应用小剂量激素多用泼尼松0.5~1mg/（kg•d）口服，应用大剂量激素多选用地塞米松10~20mg/d静脉滴注，3~5日内如不能控制病情，则应加大原剂量的1/3~1/2或选用甲泼尼龙静脉滴注250~500mg/d的冲击疗法，连用3日，临床表现改善后尽快逐渐减量。部分学者认为冲击治疗中甲泼尼龙使用量推荐达到600~1000mg/d，其治疗效果可能远大于潜在的不良反应。大剂量糖皮质激素应用时应密切注意其不良反应，如消化道出血，高血压、感染及二重感染等，并应及时给予防治。

静脉注射人免疫球蛋白（IVIG）可以作为治疗重症药疹的一项重要手段，常配合糖皮质激素的系统使用。人免疫球蛋白是从人血提取的多克隆免疫球蛋白，主要成分以IgG为主，具有广谱抗感染，中和补体及细胞因子，间接降低巨噬细胞等抗原呈递细胞活性，促进淋巴细胞凋亡的作用。在重症药疹患者使用可以降低糖皮质激素使用量及不良反应，预防及控制皮损继发的微生物感染。

IVIG的使用存在部分争议，有部分观点认为从远期观察，IVIG并不能有效地降低重症药疹的死亡率。并存在影响内脏器官功能，诱发输液不良反应等不良反应。但就笔者个人经验，IVIG的使用安全有效。有学者认为在疾病早期开始IVIG，总量达到2~3g/kg，可以有效地降低发热并缩短皮肤剥脱持续时间，还可以降低因糖皮质激素的大量使用而升高的脓毒败血症风险。

非特异性脱敏药物可应用于一些轻症药疹，也可作为重症药疹的联合用药，常用药物有10%葡萄糖酸钙10ml/d静脉注射，亦可用10%葡萄糖酸钙10ml与维生素C 1~3g加在5%葡萄糖500ml中静脉滴注，每日1次或10%硫代硫酸钠10ml/d静脉注射。

5.积极的支持疗法

治疗药疹的重要环节之一，主要包括两个方面，一方面，给予充足的营养补充，如鼓励患者进食合适饮食，严重者酌情补充白蛋白、血浆或新鲜血等，不能进食者应行鼻饲疗法；另一方面，给予良好的皮肤护理。轻型无渗液者用炉甘石洗剂等外用，有收敛、消热、保护皮肤、预防感染、加速皮损消退等作用；有糜烂渗出者要注意创面的清洁保护，可用3%硼酸溶液或生理盐水湿敷，湿敷间歇期间外用氧化锌油；对重型多形红斑、大疱性表皮松解型等药疹则应作保护性隔离，可用创面暴露疗法，每日进行创面清洁，清洁后可选用0.2%庆大霉素盐水、阿米卡星喷雾剂喷创面，每日2次以预防感染；对眼、口、外阴黏膜损害的患者，应参照以上皮肤的处理方法。部分情况下，当皮损面积较大，渗出较多，且治疗机构缺乏无菌清洁环境的情况下，也可在局部外用消毒药物的同时，对创面使用油纱或厚面纱加压包扎。对并发细菌感染明显者应系统应用抗生素，药物选择应尽量参照细菌培养及药敏结果，但应注意避开过敏药物，尚无药敏结果时可选用第三代头孢菌素、红霉素类等，如抗生素疗效不佳，应注意真菌感染的可能，应及时进行真菌镜检及培养并尽快抗真菌治疗；出现肝肾损害者应同时给予相应治疗。

药疹预防的主要措施是加强对药疹有关知识的宣传，提高人们尤其是医务人员的认识水平，提高人们对药疹的警惕性。临床用药时应注意下述几点：①用药前应了解患者有无药物过敏史，避免使用过敏药物和结构相类似的药物，合理用药，避免滥用药物。②要提高警惕，对原因不明的红斑、丘疹、风团、全身性瘙痒，应考虑药疹发生的可能，及时停用可疑药物并予相应处理。③让患者明确致敏药物，并填写药物禁忌卡或写在病历封面上。④对青霉素、链霉素、普鲁卡因、抗毒血清制品等用前应做常规皮肤试验。⑤由于许多药物为复方制剂，且临床常以商品名为一般称谓，故在某些医师对药物组成成分不了解的情况下，可能会造成药物疹的发生。笔者曾遇到一巴比妥药物过敏患者，由于发热在内科治疗期间，不断被使用阿尼利定进行解热治疗，阿尼利定为常用退热注射药物，但其成分包括氨基比林，安替比林与巴比妥。患者由于不断被致敏，非但症状不能缓解，反而逐步发展成为了重症药疹TEN。再者，部分药物，如部分利尿剂与磺胺药物之间存在成分交叉的情况，故临床医师应熟知药物组分与归类，避免出现药物的不当使用。