英文名称 ：meningococcal infections

脑膜炎球菌引起的脑膜炎是由脑膜炎球菌感染中枢神经系统引起的疾病，脑膜炎球菌由呼吸道进入人体，由鼻咽部侵入血循环，最后局限在脑膜和脊髓膜引起化脓性病变，也称流行性脑脊髓膜炎（简称流脑），本病见于世界各地，呈散发或流行，儿童发病率高。

自1805年Vieusseaux第一次对流行性脑脊髓膜炎描述后，其发病机制、诊断、治疗及预防等多方面都取得了较大进展，但仍有很多未知领域有待进一步研究，如暴发型流脑的发病机制、人对不同型脑膜炎球菌的免疫反应等。

脑膜炎球菌属于脑膜炎奈瑟菌属（Neisseria meningococcus），亦称“脑膜炎奈瑟菌”。

1887年，Weich‐Selbaum从人的脑脊液中第一次分离到脑膜炎奈瑟菌，证实了该菌与流行性脑脊髓膜炎的关系。1909年，Dopter发现脑膜炎奈瑟菌存在不同的型。

脑膜炎奈瑟菌为革兰阴性双球菌，菌体直径一般为0.6～0.8μm，成对排列，有时四个相连或单个存在，细菌相邻面略平或凹陷，呈肾型。本菌仅存在于人体，可自带菌者的鼻咽部、病人皮肤的瘀点、血液、脑脊液中检出。在脑脊液涂片上可见细菌多位于中性粒细胞内，少数位于细胞外。脑膜炎奈瑟菌属专性需氧菌，对培养基要求高，在普通培养基上不易生长，应采用血液琼脂或巧克力琼脂培养基，在5%～10%二氧化碳、pH 7.4～7.6，35～37℃的条件下培养，18～24小时后，可生长出无色半透明、光滑湿润、有光泽的露滴状菌落，菌落直径1～5mm。也可用含有万古霉素和多粘菌素的选择性培养基作鼻咽部细菌的培养。本菌能形成自溶酶，在体外极易自溶，因此，应及时接种及涂片检查。如培养时间过长，细菌可表现为不同大小和形状，自溶酶可能作用于细菌的糖肽层。细菌在体外生活力很弱，对干燥、冷热和常用消毒剂均甚敏感，因此，采集标本后应立即送检，或使用运送培养基（Stuart培养基）。

根据糖发酵反应可鉴别脑膜炎奈瑟菌与其他奈瑟菌。脑膜炎奈瑟菌能发酵葡萄糖、麦芽糖，产酸不产气，不发酵乳糖、果糖和蔗糖，氧化酶试验阳性。

新鲜分离菌株有多糖荚膜。在电镜下，本菌有外膜，厚8nm，外膜与胞质膜之间为粘肽层，厚6nm。多糖荚膜与毒力有关，根据荚膜多糖抗原的不同，脑膜炎奈瑟菌至少可分为13个菌群：A、B、C、D、X、Y、Z、E、W135、H、I、K和L。A、B、C、W135和Y群最常见。目前，不同血清群荚膜多糖的化学成分已经鉴定出来，其化学结构不同。此外，还有部分菌株不能被上述菌群抗血清所凝集，称之为未定群，一般无致病力。常见的菌群中，C群致病力最强，B群次之，A群最弱。人群中致病菌群也在不断变化，目前流行株在我国仍以A群为主（97.3%），其次为B群（1.93%）和C群（0.39%）。近年来，B群所致的发病率逐年上升，某些国家主要流行菌群已由A群转为B群和C群，另外Y群也有增加的趋势。局部地区有W135的流行。根据细菌壁脂蛋白多糖成分的不同，可进一步再分为不同的亚型。B群的免疫原性很弱，A、C、Y及W‐135群可达到较强的免疫反应。掌握细菌菌群和菌型的变迁，对于流行病学的调查、菌苗的研制及疾病的预防均有重要的意义。

脑膜炎奈瑟菌的外膜与其他革兰阴性菌相似，抗原成分包括脂寡糖（LOS）和外膜蛋白，在致病和免疫反应方面起重要作用，脂寡糖与脂多糖（LPS）结构不同，其酰基与脂质体A结合后可激活脂质体A及脂寡糖内部糖的残基的磷酸化，可分为至少12个血清型，LOS是脑膜炎奈瑟菌的毒力因子，在性病的多个环节中起作用，如鼻咽部的定植、入血后进入血脑屏障，引起脑膜炎等。外膜蛋白也可再分为H.8蛋白、1型、2型及3型外膜蛋白。从病人体内分离的B群及C群脑膜炎奈瑟菌多为2型外膜蛋白。对脑膜炎奈瑟菌菌株的鉴定应包括血清型、蛋白分型和LOS分型。

体外特殊培养条件下，脑膜炎奈瑟菌可有纤毛，在体内，纤毛对于上皮细胞的粘附起重要作用。

50年代，出现了耐磺胺的脑膜炎奈瑟菌，对青霉素的敏感率也逐渐下降，世界各地区报道不同，0.4%～42.6%的菌株对青霉素不敏感，最低抑菌浓度（MIC）逐渐增加，中介的范围为0.1～1μg／ml，个别菌株可产β‐内酰胺酶。目前对氯霉素耐药的菌株也已出现。C群和B群耐药最严重，A群耐药株也明显上升。

本菌的感染见于世界各地，可呈散发、流行、大流行及暴发流行。在发达国家中，发病率为1～3／10万人。发展中国家为10～25／10万人。赤道以北的中部非洲国家，常发生周期大流行，发病率高，波及范围广，被称为“脑膜炎地带”。我国在1957～1977年，每隔10年有一次流脑大流行，发病率最高达294.52／10万人，主要为A群流行，自1984年广泛采用A群多糖疫苗接种后，发病率明显降低。

1.传染源

带菌者和病人是本病的传染源。病原菌存在于带菌者和病人的鼻咽分泌物中，借飞沫传播，病人在潜伏期和急性期都有传染性，传染期一般不超过10天。绝大多数病人是由带菌者作为传染源而感染。家庭中一人发病时，其他家庭成员均携带同一血清群或同一亚型菌株，但同一家庭有二人以上发病者仅占2%～4%。带菌者无任何临床症状，对周围人群威胁比病人更大。在流行期间，人群带菌率可达50%，主要为A群。而非流行期间的带菌菌群以B群和C群为主。A群带菌率的升高预示有流行发生的可能。带菌者在数周～数月内75%细菌消失，非流行区带菌者的带菌时间延长，平均可达9.6个月。

2.传播途径

病原菌借助于咳嗽、喷嚏、说话等由飞沫直接从空气中传播。由于病原菌在体外生活力极弱，故通过日常用品间接传播的机会极少。密切接触，如同睡、怀抱、哺乳、接吻等，对2岁以下儿童的发病有重要意义。空气不流通、居住拥挤、上呼吸道感染，都是传播的有利条件。

无论散发或流行，发病季节多在冬、春季节。一般从11月份发病率开始上升，至2～4月份为高峰，5月份起下降。在流行年，流行前期发病率逐月递增的幅度较非流行年明显增大，对预测流脑是否流行有一定意义，我国的流行高峰从北方开始，向南方扩散。

3.人群易感性

任何年龄都可发病。出生后，50%的婴儿都可从母体获得一定程度的抗体，因此，新生儿极少感染。出生后，抗体水平逐渐下降，2～3个月以后即可发病，6～24个月抗体水平下降到最低点，发病率最高。以后抗体水平又逐渐增高，至20岁左右达成人水平，因此发病率逐渐下降。临床上发病与否，取决于宿主的免疫状态，与抗体水平密切相关，体液免疫是抵抗病菌发生全身性感染的主要因素，细胞免疫、鼻咽部的局部抵抗力及补体等起一定的作用。体液免疫的增强是由于人体不断地间歇带菌和隐性感染所致。由于人群免疫力不同，各地区的发病数及发病年龄差异甚大。大城市发病分散，以2岁以下儿童发病率最高；中、小城市则以2～4岁或5～9岁的最高；在偏僻山区，一旦有传染源介入，成人、儿童均可同时发病，导致暴发流行。本病流行后，随时间的延长，人群的免疫力下降，新的易感者逐渐增加，平均相距10年左右，可再有一次流行，表现为周期性大流行。我国从1984年起开始的第4次流行，因大面积注射A群多糖菌苗而被及时控制，说明采取防治措施后，可改变周期性流行规律。感染或菌苗注射，对同型及其他型细菌均有一定免疫能力。乳糖奈瑟色菌与脑膜炎奈瑟菌有一定交叉免疫。

脑膜炎奈瑟菌自鼻咽部侵入人体，鼻咽部的上皮细胞包括有纤毛、能分泌的细胞和无纤毛、不分泌的细胞两种。细菌穿过细胞上的粘液层后，粘附于无纤毛的上皮细胞表面，鼻咽部细菌的定植是感染后发病的前提，但细菌如何定植并未完全了解。有荚膜、纤毛的细菌更易粘附，纤毛可增加细菌的粘附作用，从携带者体内分离到的细菌其粘附能力较从病人体内分离到的细菌更强，人体免疫力强，则可迅速将细菌杀灭，若免疫力不强，如体内缺乏特异性杀菌抗体，或细菌毒力较强时，病菌可从鼻咽部粘膜入血，通过鼻咽部上皮细胞入血引起菌血症的病人占携带者的1／500。但即使入血，也不一定产生临床症状或仅有轻微症状，表现为暂时性菌血症；大多数菌血症病人仍可不治而愈，仅少数人细菌在血中迅速繁殖，发展为败血症，继而累及脑脊髓膜。

细菌及其内毒素在发病过程中起重要作用，内毒素可使血管内皮细胞损伤，毛细血管收缩，静脉回心血流减少，心排血量减少，动脉压下降；内毒素造成的肺循环中血栓形成，可使回流到左心的静脉血减少；内毒素还可引起心肌的损害，从而加重心输出的减少；因脑膜炎奈瑟菌败血症死亡的人，尸解可发现肾上腺出血，但败血症病人皮质激素略有升高，对ACTH反应正常。细菌进入局部组织后，可在局部产生内毒素，引起不同部位的炎症反应。

pilC与细菌透过血脑屏障有关，形成化脓性脑脊髓膜炎。因此人感染脑膜炎球菌后绝大部分成为健康带菌者，一部分表现为上呼吸道感染，仅少数病人产生典型败血症和脑脊髓膜炎的症状。

在败血症期间，细菌侵袭血管内皮细胞引起血管内皮损害，血管壁有炎症、坏死和血栓形成，同时血管周围有出血，在皮肤、粘膜表现为瘀点或瘀斑；内脏也有不同程度的出血，肾上腺出血较常见，可累及更广泛的器官，如心、肺、胃肠道等有广泛出血，见于暴发型败血症。同时，有肺水肿和脑水肿的存在。

脑膜炎期主要病变部位在软脑膜，早期有充血，有局灶性小出血点及少量浆液性渗出。后期则有纤维蛋白和中性粒细胞，以大脑半球表面及颅底病变明显，由于大量纤维蛋白的渗出，堵塞脑脊液的循环通道，导致颅内压升高。脑膜炎病人脑组织有内皮细胞轻度受损，血管扩张，有中性粒细胞浸润，也可有循环受阻，颅底部由于脓性粘连压迫及化脓性改变可引起视神经、外展神经、动眼神经、面神经及听神经等颅神经损害。暴发型脑膜炎的脑组织损害更重，有明显充血和水肿，引起脑水肿，颅压明显升高，病人可出现抽搐、昏迷等，部分病人可有枕骨大孔疝或天幕裂孔疝（颞叶钩回疝），引起呼吸衰竭和呼吸骤停。

一些病人感染后，可出现血管炎、关节炎、结膜炎及心包炎等。早期关节炎、心包炎由脑膜炎奈瑟菌直接感染造成，在这些部位，偶可见到脑膜炎奈瑟菌。疾病恢复期出现的关节等部位的病变，与免疫复合物的沉积有关，多出现在抗体出现的早期，与补体C3的降低和补体降解产物的产生有关，免疫复合物在关节腔中水平升高。病理学检查可发现在损伤的周围有炎性细胞浸润，早期以中性粒细胞为主，晚期病变单核细胞明显增多。

A群脂多糖与短小芽胞杆菌，B群与大肠杆菌K1有交叉免疫，因此，这些有关细菌的感染，对于脑膜炎奈瑟菌的免疫和保护，起重要的作用。

虽然特异性抗体可起保护作用，但不是绝对的。IgA在带菌者体内所起的作用尚不得知。脑膜炎奈瑟菌可产生一种蛋白酶，它可将IgA从Fab片段上切割下来，此酶与发病有关。特异性IgA能抑制经IgM或IgG启动补体介导的对脑膜炎奈瑟菌的溶菌作用，人群中IgA水平的升高可能与流行的发生有关。

脑膜炎奈瑟菌感染时，由于细胞免疫功能的下降，可出现单纯疱疹病毒感染。

1.血象

白细胞总数明显增高，一般在20×10⁹／L左右，高者可达40×10⁹／L，中性粒细胞为80%～90%。暴发型有DIC者血小板减少。

2.脑脊液检查

脑脊液在病程初期或菌血症时，仅有压力增高，其他检查均可正常。典型脑膜炎，压力高达200mmH₂O以上，外观混浊或脓样，白细胞数明显增加，一般10×10⁹／L以上，以多核为主，治疗后可以单核为主，蛋白含量显著增高，糖含量明显减少。如糖含量不低，应同时测血糖，血糖较脑脊液糖量高1.5～2倍。氯化物降低。若临床上有脑膜炎症状及体征而早期脑脊液检查正常，应于12～24小时后复验脑脊液。

3.细菌学检查

细菌学检查最为重要，可自血、脑脊液、皮肤瘀点和瘀斑、滑膜液等部位通过涂片或培养找细菌。临床诊断流脑的病人，51.4%～94%可从以上标本中找到细菌。

（1）涂片检查：用针尖刺破皮肤瘀点，挤出少量组织液，涂片染色后镜检，阳性率可达70%～80%以上。也可用消毒空针抽吸法，即用针尖以几乎与皮肤平行的角度刺入瘀点中心，抽吸组织液，涂片染色后镜检，阳性率62%。脑脊液经高速离心后取沉淀物作涂片，阳性率达60%～70%，细菌可位于中性粒细胞内。

（2）细菌培养：在脑膜炎期，血培养阳性率较低，败血症期血培养阳性率高。脑脊液培养阳性率较涂片阳性率低，应注意在使用抗生素前采取标本，培养阳性者作药物敏感性试验。待检的脑脊液不宜搁置，应立即送检，否则细菌可自溶。

4.免疫学试验

是近年来开展的脑膜炎奈瑟菌感染快速诊断方法，其敏感性高、特异性强，对已接受药物治疗及培养或涂片阴性者的诊断有一定帮助。目前临床常用的抗原检测方法，有乳胶凝集试验、对流免疫电泳、反向间接血凝试验、酶联免疫吸附试验、荧光抗体染色等，阳性率达80%以上，但可有假阴性，还可用放射免疫测定金黄色葡萄球菌A蛋白协同凝集反应等方法，均有助于快速诊断。检测A群及C群的阳性率较高，可达91.7%。

此外，用PCR方法检测病人脑脊液中的脑膜炎奈瑟菌，敏感性和特异性可达91%，尤其对使用抗生素后，细菌培养阴性的病人，PCR法仍可阳性。随着PCR方法的进一步研究及改进，PCR可能成为确定诊断的主要检测方法，而且可以对细菌进行分型，有助于流行病学调查。

5.其他检查

流脑病人脑脊液中乳酸、乳酸脱氢酶及神经氨酸酶水平升高，血与脑脊液的鲎溶解物试验阳性等，都有利于流脑的诊断。血尿素氮、肌酐、血气分析、电解质、血及尿常规，有关DIC的试验及休克时的中心静脉压检测等，对估计病情和指导治疗均有帮助。

1.普通型的治疗

一般治疗：隔离病人至症状消失后3天或病后7天。流食，保证液体入量，必要时鼻饲，昏迷病人要定时翻身、拍背、吸痰、吸氧。注意口腔、眼部及皮肤护理。预防并发症的发生。

2.对症治疗

（1）高热：可用物理或药物降温，酒精擦浴，小剂量安乃近滴鼻。

（2）头痛：常为颅压升高所致，应首先进行脱水，常用20%甘露醇，成人每次250～500ml，静脉快速滴入，必要时可加用速尿，肌内注射或静脉注射。也可用50%葡萄糖与甘露醇注射液交替使用，根据情况每4～6小时或8小时，静脉推注一次，必要时可加用地塞米松5～10mg。应注意脱水后补充电解质。惊厥时可用副醛0.2ml／kg肌注，或10%水合氯醛10～15ml灌肠，也可用苯巴比妥、苯妥英钠、安定等。

（3）呼吸衰竭：可给予洛贝林、尼可刹米等呼吸中枢兴奋剂。呼吸停止时应立即行气管插管或气管切开给氧，进行间歇正压呼吸。

3.病原治疗

（1）首选大剂量青霉素G

成人：1200万～2000万U／d，儿童：20万～40万U／（kg·d），分4次静脉滴注。近年来，出现了对青霉素耐药的脑膜炎奈瑟菌感染，可用三代头孢菌素，如头孢噻肟、头孢曲松或头孢他定，头孢噻肟及头孢他定4～6g／d，儿童50～100mg／（kg·d），分2～4次静脉滴注；头孢曲松2g／d，儿童20～50mg／（kg·d），分1～2次，静脉滴注，疗程5～7天。对青霉素过敏也可选用氯霉素，因易透过血脑屏障，脑脊液内药物浓度为血浓度的30%～50%，成人2g／d，儿童50mg／（kg·d），分4次静脉滴注，疗程5～7天。需注意氯霉素对骨髓的抑制作用，对氯霉素的耐药株已出现，但较少见。在没有青霉素和氯霉素耐药出现的地区，如南非的岛国Malawi至今未发现有耐青霉素和氯霉素的脑膜炎奈瑟菌，仍可选择首选大剂量青霉素。磺胺类药物1937年开始用于治疗脑膜炎奈瑟菌感染，很多病人得到治愈，1963年出现耐磺胺的脑膜炎奈瑟菌后，磺胺药物的应用受到了限制，目前，A、B、C群中，都有磺胺嘧啶的耐药株，已较少应用，仅在局部地区用于对磺胺敏感的流行株感染者，选用复方磺胺甲基异唑或磺胺嘧啶治疗。磺胺甲基异唑、磺胺嘧啶均能较好的透过血脑屏障，脑脊液内的药物浓度可达血液中的50%以上，SMZ‐TMP每次3片，每日2次；SD 6g／d，分4次，口服或注射。注意同时用等量的碳酸氢钠，足量液体。可出现血尿等不良反应。

我国报告的1966～1993年21个省市分离的218株A、B和C群脑膜炎奈瑟菌，对7种常见抗菌药物的敏感性进行了监测。在A、B和C中，18.5%～55%对SMZ耐药，28.7%～39.6%对青霉素耐药。

（2）暴发型流行性脑脊髓膜炎治疗

1）病原治疗：选择大剂量青霉素1200万U／d或头孢噻肟6～8g／d，分3～4次，静脉滴注。

2）抗休克治疗：应扩充血容量、纠正酸中毒和血管活性药。低分子右旋糖酐每次10ml／kg，在4小时内滴完，每天用量500～1000m1。也可选用林格液、血浆、白蛋白和全血。应用后可提高血容量和有效循环血量。用碳酸氧钠液纠正酸中毒。已有DIC者，可用肝素，输新鲜血，补充凝血因子，同时给予维生素K。在扩充血容量和纠正酸中毒处理后，如休克仍未纠正，病人面色苍白，皮肤有花斑状及眼底动脉痉挛，应予山莨菪碱，儿童每次剂量0.3～0.5mg／kg。重症患者可增至lmg／kg静脉注射，成人：每次10～20mg，经数次注射后，如面色红润、微循环改善、尿量增多、血压回升，即可延长给药时间，减少剂量并逐渐停药。如经上述处理无效，可用多巴胺10～20mg，加入5%葡萄糖注射液100ml内静脉滴注。

重症休克和休克后期常并发心功能不全，可应用快速强心剂。地塞米松每天0.5mg／kg，分2次静脉滴注，应早期用，休克纠正后停药。高热、惊厥和呼吸衰竭，采用降温、亚冬眠、给氧、吸痰、呼吸兴奋剂、气管插管，呼吸机辅助呼吸等。

（3）带菌者的治疗：磺胺嘧啶3～4g／d，2～3天后可消除带菌状态；利福平300mg，12小时一次，连用2天，停药后6～10周，仍可保持疗效，但有10%～27%的人出现耐药；环丙沙星500mg，每日2次，连用5天，疗效近100%，且疗效维持至少13天；氧氟沙星400mg，有效率97%，疗效维持33天；头孢三嗪250mg，肌内注射，疗效持续14天。

1.早期发现病人，至少隔离至症状消失后3天。带菌者、疑似病人和密切接触者，用SMZ‐TMP 2g／d，共2天，可以治疗及预防发病。

2.流行期间做好卫生宣传，不要带儿童去公共场所，尽量避免集体活动，室内保持通风。接触者需医学观察7天。

3.药物预防流行期间接触者可用磺胺嘧啶（Sulfadiazine，SD），成人1～2g，儿童100mg／（kg·d），或用SMZ‐TMP成人2g／d，儿童30～50mg／（kg·d），分2次服，连用3天。也可采用利福平或二甲胺四环素预防。利福平：成人600m／次，儿童每次10mg／kg，12小时一次，连服2天，保护率达95%；头孢曲松、氯霉素也可用于预防，但价格昂贵和不良反应大，一般不用作预防用药。

4.菌苗预防预防的主要策略是接种疫苗，国内应用A群荚膜多糖菌苗，皮下注射1次，剂量50μg。注射后2周即可测出抗体，维持3～6个月，保护率为94.9%。国外广泛应用A群和C群多糖菌苗，成人可降低87%的发病率，儿童降低30%，抗体可维持2年，年龄愈小，疫苗注射后产生的抗体滴度愈低；现已有四联多糖菌苗，含A、C、Y和W‐135群多糖；B群多糖菌苗的抗体反应较差，正在研究中。同时，正在开发研制新的更强免疫原性的疫苗。