英文名称 ：hemangioblastomas

中文别名 ：毛细血管瘤;血管内皮瘤;Lindau瘤;血管网状细胞瘤

血管网状细胞瘤（hemangioblastomas，HBs）是指发生于神经轴索内缓慢生长的高度血管化的良性肿瘤。1928年，Cushing和Bailey首先用HBs描述这些肿瘤，强调病变的肿瘤性质，优于其他同义词：毛细血管瘤（capillary hemangioma）、血管内皮瘤（hemangioendotheliama）、Lindau瘤（Lindau’s tumour）和血管网状细胞瘤（angioreticuloma），从而区分于其他神经系统较常见的血管瘤。HBs反映了细胞成分的原始性质，现已渐渐被广泛接受，并在文献中得以公认。

尽管2007年WHO分类将其归于与脑膜相关的其他赘生物，但仍属于起源未明的Ⅰ级的良性肿瘤。肿瘤可分为散发性和家族遗传性两种，两者之比约为3∶1，尽管两者在组织病理学上无差别，但后者又称Von Hippel-Lindau（VHL）病，呈家族性发病，是一种常染色体显性遗传性良、恶性肿瘤综合征，可累及多个器官，临床表现为全身多脏器的肿瘤或囊肿，具有家族性、多发性、多器官特征。

确切的病因并不十分清楚，目前研究比较多的是VHL基因。VHL基因是一种肿瘤抑制基因，定位于染色体3p25-26。按照Knudson二次突变假说，VHL病发生是两次突变的结果。在家族连续传递时，已携带了一个生殖细胞系VHL基因突变；此后若体细胞内再发生一次VHL等位基因突变，即产生肿瘤，这种事件较易发生，所以发病年龄较早。大量分子生物学研究已证实了这种由统计学分析提出的“两次打击”学说，对VHL患者的理解有一定的指导意义。然而家族性HBs中仍有5%~10%患者没有VHL基因突变，最近华山医院鉴定了家族性HBs一种新的分子亚型：这种基因印记亚型属于非孟德尔遗传现象，预示着新的诊断及分型，新的治疗方法和可能较好的预后。而散发性肿瘤先需要有一个体细胞内发生突变产生杂合体（heterozygous），继而再次突变而产生的，发生率较低或不易发生，所以发病年龄一般较晚。但二次突变假说并不能很好地解释散发性HBs，因为占大多数的散发性HBs患者中，VHL基因检查结果常是阴性的，文献报道散发性HBs体细胞的VHL基因突变不到25%；也缺乏该类肿瘤VHL基因甲基化报道。综合上述，VHL基因缺陷在这些相关肿瘤的形成过程中可能仅仅起协同或催化作用。

另一个困扰着学术界的是有关HBs细胞学起源。HBs细胞学起源的研究，对理解HBs形成，肿瘤分类和治疗有重要意义。按照细胞学观点，任何个体组织（包括肿瘤组织）的发育都是细胞发育的结果。近来研究表明HBs中的“基质细胞”纯粹是一个描述性词语，Vortmeyer等根据杂合性缺失分析确定HBs中的“基质细胞”不同于中枢神经系统发育过程中任何细胞或其他部位的成熟细胞，认为基质细胞是HBs的肿瘤细胞。系列研究发现HBs中表达了许多胚胎性标记物如SCL、Brachyury、Flk1、SSEA1、CD41等，结合于我们研究已将HBs细胞学起源定位于三胚层形成前的细胞水平，建议它可能起源神经外胚层细胞脱离轨道的分化，且可能与它的微环境有关。此外，近年的研究发现HBs的血管形成是一种类似于胚胎的血管发生（vasculogenesis）。HBs血管发生假说将为HBs抗血管生成治疗提供一种新思路以及开拓新的治疗方法。

迄今缺乏大型流行病学调查统计。据美国脑肿瘤登记中心2012年3月公布的数据（2004~2008年）：HBs约占中枢神经系统肿瘤的0.93%，自然人口年发病率为0.16/10万，男女比约为1.45∶1。目前的数据主要来自一些大的神经外科中心，其中散发性HBs约占75%，VHL-HBs约25%；据Hussein文献统计：HBs约占颅内肿瘤1.5%~2.5%和颅后窝肿瘤7%~12%，以及脊髓肿瘤2%~3%。它们通常发生于第四脑室周围的小脑（76%）、小脑半球（9%）、脊髓（7%）以及脑干（5%）。近年来有报道发生于幕上及神经根处，总数<1%。国内黄文清统计HB占颅内肿瘤的0.9%~3.5%，平均2.2%，占小脑肿瘤的第三位，仅次于髓母细胞瘤和星形细胞瘤。2005~2014年华山医院神经外科收治病理证实HBs共464例，占同期收治脑脊髓肿瘤手术病例的1.44%。其中男性297例，女性177例；年龄7~77岁，平均28.6岁，其中30~50岁最多见。

在VHL病患者中，中枢性HBs是最常见的。大组病例报道VHL病中60%~80%患者发生中枢性HBs。VHL综合征为一种常染色体显性遗传病，可发生于全世界每一个种族。其发病率为1/50 000~1/30 000（平均1/36 000），患者子女有50%发病率，在性别上无明显差异。其中80%患者VHL基因缺陷是遗传于父母，而有20%患者则可能是无家族史的新的基因突变。VHL基因缺陷被认为是VHL病发生的根本原因，VHL基因缺陷者在65岁前发病的比例约90%，而VHL基因缺陷者终身不发病的比例仅占4%。

HBs通常呈现生长和静止两个状态交替进行。一般HBs生长极其缓慢，特别是实质性HBs可数年处于静止状态因而无症状。Ammerman等用MRI随访VHL-HBs患者至少10年，发现19例患者（10名男性和9名女性，平均年龄32.6±11.6岁）共143个病灶，其中134个病灶（94%）呈现一个有暂停式的增长模式，4个病灶（6%）则呈现一个渐进的增长模式。在138个病灶（97%）进行体积测定，只有58病灶（41%）最终出现症状需要临床干预。肿瘤的生长时间平均为13±15个月，静止时间平均25±19个月。由于病例数太少，现在还不能根据肿瘤大小或生长速度来决定是否早期治疗，因此对无症状VHL-HBs应观察，到出现症状再处理。

实质性HBs大体上呈明亮的红色或肉红色，边界清楚，有完整包膜，质软，血供极为丰富，可见怒张的引流静脉；囊性HBs，其内含草黄色或淡黄色透明液体，可见一个或多个瘤结节，偶尔囊壁是由压缩的脑组织和增生胶质细胞组成。组织学上，由两种成分组成，一是丰富的成熟的毛细血管网；二是在毛细血管网之间呈巢状或片状排列的大量含脂质空泡的基质细胞，其细胞核通常大而呈多形性，大的囊泡和不显眼核的基质细胞，有模糊的细胞质边界和细胞质含有脂质空泡。在免疫组织化学方面：内皮细胞通常表达Ⅷ因子（100%的胞质强阳性），von Willebrand因子（vWF），血小板内皮细胞黏附分子（PECAM/CD31）和Weibel-Palade小体的存在（电子显微镜）。基质细胞通常染S-100β（80%细胞质和细胞核强阳性），抑制素-α（二聚体蛋白，抑制或激活垂体FSH的分泌），神经元特异性烯醇化酶，巢蛋白和一些神经肽（突触、羟色胺、P物质、血管活性肠肽、神经肽Y、神经降压素和亮氨酸脑啡肽）。迄今HBs诊断仍依赖于组织病理诊断，由于HBs与转移性透明细胞肾细胞癌在形态学上有惊人的相似之处，组织学上极难区别，但是预后和治疗的意义则完全不同。有文献报道8%VHL-HBs手术标本中发现了转移性肾细胞癌或胰腺内分泌肿瘤。在两者鉴别上，免疫组织化学明显优于病史、放射学发现和传统组织学检查。据Weinbreck等研究表明inhibin-α和aquaporin 1（AQP1）可能作为标记物加以区分，并报告这些标记物有足够高的灵敏性和特异性（灵敏性88%，特异性79%和灵敏性97%，特异性83%）。最新研究表明MiRNA-9和MiRNA-200a结合可以鉴别上述两类肿瘤。另外，我们研究表明SSEA1表达于中枢神经系统HBs，因为SSEA1并不表达于中胚层起源的所有良性和恶性肿瘤，建议用SSEA1来区别HBs和其他血管性肿瘤。

HBs影像学上呈现囊性或实质性两种。囊性HBs典型表现大囊小结节，在CT平扫呈略高于脑脊液密度，附壁结节呈等或略高密度、并位于病灶的边缘，增强后明显强化。实质性HBs典型表现CT平扫呈等密度，内可有小的囊变区而呈低等混杂密度，增强后实质部分明显强化。

磁共振成像（MRI）是诊断HBs的主要方法。典型囊性HBs在MRI平扫囊性部分T₁WI呈低信号、T₂WI和水抑制反转回波（FLAIR）成像呈高信号，壁结节T₁WI呈略低信号，增强后明显强化，瘤周无或轻度水肿。实质性HBs MRI-T₁WI呈略低信号、T₂WI高信号，有时可见血管流空影（T₁WI和T₂WI相应区均呈低信号），增强后实质部分明显强化。血管造影表现（如CTA、DSA）为瘤结节或实质部分的致密染色，可见实质病灶的供血动脉和回流静脉，对血供丰富的巨大实质HBs术前行栓塞或部分栓塞，有助于减少术中出血，有利于手术切除。

近年来基础和临床进展给HBs治疗带来一些理念的改变。HBs是良性肿瘤且不具有侵袭性，有望通过手术切除达到治愈。因此，手术切除被认为是首选的现代标准治疗模式，除非潜在的手术风险大于患者最终获益。由于绝大多数HBs呈现一个暂停式生长模式，对无症状HBs过早治疗无疑增加患者手术风险；特别对VHL-HBs，因为这些肿瘤可能在相当时间内并不产生临床症状。另一方面HBs常位于脑干、脊髓等神经系统的重要部位，特别是巨大实质性的手术困难，常伴随较高的病残率和死亡率。长期以来在手术指征、手术时机以及如何最大限度地减少神经功能损伤等诸多问题上存在争论。华山医院总结近年来脑干HBs手术疗效发现较大肿瘤和症状持续时间长与术后并发症呈正相关；Harati等对20例脊髓无症状性HBs（体积>55mm³）进行手术治疗，疗效则明显优于那些巨大的症状性HBs。因此对这些特殊部位HBs倾向于早期手术。

治疗适应证：所有症状HBs应尽早手术；对无症状HBs应进行随访，如随访发现肿瘤生长，则建议手术；对于脑干或脊髓等特别部位HBs，倾向于早期手术；VHL-HBs具有复发性，则严格按照VHL病的规定管理。

1.外科手术

显微外科手术为本病首选治疗，肿瘤全切者可达根治。囊性病变手术常无困难，术中吸除囊液后，应仔细寻找瘤结节予以切除。典型的瘤结节粉红色，突出于囊壁，不难寻找；但瘤结节较小或多个时，结合术前MR片和术中B超定位有助于寻找，避免遗漏瘤结节而致肿瘤复发。囊壁常是被压缩的胶质组织，不必要切除。实质性HBs常位于脑干、脊髓等重要功能区，且血供丰富，手术较囊性困难，术中应严格遵循AVM切除原则，HBs完全失去血供可完整摘除。任何分块切除或活检等瘤内操作均是危险的。

实质性HB血运极为丰富，位置重要，手术困难；特别是脑干背侧巨大型HB（肿瘤直径>4cm）周围供血动脉极度增多，增粗而迂曲，对肿瘤的供血大幅度增加，对周围组织的供血则减少，使之长期处于低灌注压状态；一旦肿瘤被切除，周围脑组织恢复正常灌注压，则易出现水肿，甚至出血，而产生正常灌注压突破综合征（NPPB）。

以下几项措施有助于巨大实质性HBs的手术切除。

（1）术前栓塞：巨大实质性HBs血供极为丰富，供血动脉常来自肿瘤深面和两侧，粗大的回流静脉又常位于肿瘤表面，因此手术操作较为困难，术前应用超选的微导管做肿瘤栓塞治疗，可减少术时出血，有利于肿瘤切除和术后患者恢复，但术前栓塞不应追求全部彻底堵塞所有供血动脉，只栓塞手术不易控制的肿瘤腹侧供血支。手术应在栓塞后1周内进行。

（2）整个手术应保持清晰“无血”手术视野，对巨大实质性HBs，术中进行控制性降压（全身平均血压降至8~9Kpa），则有利于术中瘤体破裂止血或避免难以控制的出血。

（3）血管阻断：确定供血动脉后，应尽量靠近肿瘤，用滴水双极电凝反复电凝血管，再剪断。可先尝试部分切断血管，如仍出血可在原位追加电凝止血，我们称之“血管一半一半切断术”，这样可避免未完全止血好的血管残断回缩瘤体内，这样止血会变得更为困难或棘手。对影响手术操作的较小的引流静脉可电凝后切断；对大的引流静脉必须最后处理。但实质性HBs血供极为丰富，瘤内可有异常血管短路，其引流静脉常呈鲜红色，可搏动，对一时难以鉴别的血管，可用暂时阻断夹阻断血管，观察瘤体张力。一旦发生瘤膨胀，表示引流静脉受阻应立即松夹。供血动脉完全切断后，瘤体张力变小、体积缩小、引流静脉由鲜红色变为暗红色，再切断引流静脉。

（4）手术操作：沿肿瘤表面限定于肿瘤与周围胶质增生带之间分离，由表及里进行，特别对脑干或脊髓部位HBs，周围有许多重要神经结构，应注意周围神经功能的保护，用“水下电凝”即带滴水双极止血过程中辅以冰盐水冲洗，避免邻近神经功能的热损伤；延髓部位存在呼吸中枢和心血管中枢，术中注意心率的观察；由于术中无法观察呼吸情况，尤其注意延髓“闩”及其周围呼吸中枢的保护。对体积较大实质性HBs，分离肿瘤时可轻轻摇晃或回撤肿瘤，以获得手术操作空间，避免过度牵拉邻近的正常神经组织引起术后神经功能缺损。

（5）术后管理：第四脑室底部和脑干HBs常有呼吸中枢暂时性失去对CO₂的反应，易发生呼吸抑制。应特别注意术后保持呼吸道通畅和正常氧交换，必要时可用呼吸机辅助呼吸，另外，误吸和肺炎也是较常见的并发症，应加强防治。

2.放射治疗

立体定向放射（SRS）治疗HBs目前存在争议。绝大多数回顾性研究认为SRS是一种治疗中小型实质性HBs有效的方法；然而先前忽视HBs疾病自然史，用总体生存在率、短期肿瘤控制率等可能并不足以得出这样的结论。近年来前瞻性研究开始对放射治疗HBs的疗效提出了质疑，尽管表现出较好的短期控制率，但长期控制率并不理想。考虑HBs暂停式生长模式，这种短期结果可能由于肿瘤处于静歇期而不是实际的治疗效果。重要的是，许多肿瘤的初步影像并不能预示症状产生，这就预示该治疗方式使用的局限性。此外，放射治疗也可能导致暂时性增加瘤周水肿和加剧肿瘤相关症状的产生，因此建议放射治疗不应当预防性治疗无症状HBs，仅仅作为一种难以外科切除患者的辅助治疗手段。对于那些不愿或不能耐受手术的症状性HBs患者，目前VHL联盟规定下列情况仍为放疗的禁忌证：①实质性HBs直径>1.7cm；②HBs中有囊性成分存在。

3.药物治疗

至今尚无治疗该病的特效药物。尽管抗血管生成（anti-angiogenesis）药物治疗曾一度被认为临床研究的热点，并有文献个案报道对HBs有效；最近VHL联盟宣布临床试验结果：抗-VEGF抗血管生成药物阿瓦斯汀（avastin）、索坦（sutent）以及舒替尼（sutinib）对中枢性神经系统HBs（包括视网膜HBs）无效。