英文名称 ：glioblastoma

中文别名 ：多形性胶质母细胞瘤

胶质母细胞瘤（glioblastoma），又称多形性胶母细胞瘤（GBM），是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的胶质瘤，属WHOⅣ级。GBM可为原发性（primary GBM），亦可呈继发性（secondary GBM）。继发性GBM多数由间变性星形细胞瘤进一步恶变而来，少部分可由混合性胶质瘤恶变而成。目前有研究发现原发性GBM与继发性GMB的分子发生机制不同。原发性GBM的分子改变以EGFR的突变与过表达为主，而继发性GBM则以IDH基因突变为主要表现。

GBM是神经系统最常见的高度恶性胶质瘤，占神经外胚叶来源肿瘤的50%~55%，占成人颅内肿瘤的25%。成人中以45~65岁最为多发，30岁以下年轻患者少见。男女性发病比例为3∶2，在老年患者中男性患者多见。GBM可发生于中枢神经系统任何部位，但以额部、颞部多见，这可能与额颞叶间有大量神经纤维联系有关。颅后窝GBM少见，位于小脑者仅占GBM的0.24%。

GBM外观成半球形分叶状，肿瘤实质部分细胞丰富呈现肉红色。瘤内常有囊变、坏死及出血，钙化少见。囊变区可为一内含黄色液体的大囊，或是散在于肿瘤实质区内的多个小囊。半数肿瘤内有乳黄色坏死区和（或）暗红色的凝血块。肿瘤生长既成浸润性，又成膨胀性。皮质表面的GBM可浸润软脑膜，而深部GBM可突破室管膜侵入脑室内。由于肿瘤生长速度快，有时肿瘤可表现为具有清楚的边界，但实际上瘤周脑组织水肿带里仍有肿瘤细胞浸润。由于肿瘤浸润性扩张，GBM常表现为多中心生长。但研究表明，真正多中心生长的GBM只占2%~5%。肿瘤多沿神经纤维传导束生长，可沿胼胝体侵犯对侧脑组织，形成蝶形生长。同样通过沿丘脑间连合生长，可出现双侧丘脑GBM。

光镜下典型的GBM肿瘤细胞表现为高度增殖、瘤细胞多形性、核多形性、并有较多分裂象，瘤内有凝固性坏死及毛细血管内皮增生，为与间变性星形细胞瘤的主要鉴别点。GBM中增殖的肿瘤细胞常以小而深染的圆细胞为主，伴以间变的未分化的纤维性、原浆性与肥胖性星形细胞，另有大而怪的来源不明的瘤细胞。镜下GBM坏死区有特征性，表现为“假栅栏”样，肿瘤坏死区被成堆狭长的肿瘤细胞层层环绕，在肿瘤细胞增殖旺盛的区域内，可出现血管内皮细胞的异常增殖，形成围绕的血管球，与肾小球相似，构成GBM镜下的另一个特征。增生血管内皮细胞肥大且有较多核分裂象，内皮细胞间隙扩大，从而容易破裂引起肿瘤出血。

少数肿瘤可沿蛛网膜下腔和室管膜播散，10%~20%GBM患者脑脊液中可发现肿瘤细胞。有柔脑膜种植者约10%，尸解中达30%。目前已经有研究发现外周血中存在GBM的循环肿瘤细胞（circulating tumour cell，CTC），因此GBM颅外播散临床偶有发现，例如沿脑室腹腔分流管播散至腹腔。

与GBM的诊断、预后以及治疗预测相关的重要分子生物学标记如下。

1.胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）见弥漫性星形性细胞瘤。

2.异枸橼酸脱氢酶1（Iisocitrate dehydrogenase 1，IDH1）IDH1基因突变提示继发性胶质母细胞瘤。见弥漫性星形性细胞瘤。

3.p53蛋白（p53 protein）见弥漫性星形性细胞瘤。

4.表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）及其表皮生长因子受体vⅢ（EGFRvⅢ）EGFR过表达和突变体均与肿瘤发生发展有密切关系，基于此优点成为目前肿瘤治疗的新靶点。EGFR突变体广泛存在于肿瘤细胞而正常组织不表达。目前发现三种EGFR胞外缺失突变体以EGFRvⅢ最常见。由于EGFRvⅢ仅表达于肿瘤组织，采用特异性EGFRvⅢ单抗检测高级别胶质瘤，作为靶向治疗的突破口，已应用于临床。

5.O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O6-methylguanine DNA methyl-transferase，MGMT）MGMT为一种DNA修复酶。细胞内MGMT的水平直接反映了它能耐受的DNA损伤程度。一般认为，没有或低水平表达MGMT的肿瘤细胞对烷化剂类药物有效；反之意味着耐药。利用免疫组织化学检测胶质瘤细胞MGMT活性操作简单易行，但缺乏特异性，因为MGMT在正常神经元、胶质细胞、淋巴细胞和血管内皮细胞广泛表达，需要有经验的神经病理医生进行观察和计数。因此，对有条件单位提倡检测MGMT启动子甲基化与免疫组织化学相结合，结果更可靠，对临床进行疗效观察和预后判断有一定帮助。然而，对于低级别胶质瘤，检测MGMT酶的水平与术后辅助治疗及临床预后无关。

6.端粒酶反转录酶（TERT）启动子区突变在多种肿瘤中都有特征性的端粒延长，这跟端粒酶的作用密不可分。大量研究发现在胶质瘤中存在TERT基因启动子区的特征性突变，C228T和C250T，总体频率约55%，主要集中于原发性胶质母细胞瘤（55%~83%）和少突胶质细胞瘤（74%~78%）中。发生突变的肿瘤中TERT的表达量是野生型样本的6.1倍。

2008年公布了人类脑胶质瘤的癌基因图谱，并确定了在成瘤过程中RTK/RAS/PI-3K、P53及RB是3条关键的分子信号通路。根据基因表达谱的差异性，研究发现原发性胶质母细胞瘤包含前神经元型（proneural）、神经元型（neural）、经典型（classical）和间叶型（mesenchymal）4种分子亚型。2013年进一步结合mRNA及甲基化芯片结果，将神经元前体型分为全基因组高甲基化前神经元型（G-CIMP+proneural）和全基因组低甲基化前神经元型（G-CIMP-proneural）。

头颅CT与MRI均可显示明确肿瘤影与受压的脑组织。在CT上，GBM表现为低密度、等混合密度影，可有高密度的出血区，周围脑组织呈大片低密度水肿，肿瘤与脑组织无明显边界。增强后95%的肿瘤呈不均匀强化，常表现为中央低密度的坏死或囊变区，周边增生血管区不规则的环形、岛形或螺旋形强化影。MRI上，GBM在T₁W像上呈低信号，T₂W像为高信号的边界不清的肿瘤影。但在肿瘤细胞增殖旺盛处，T₁W为高信号，T₂W为低信号。增强后强化表现同CT。MRI增强后T₁W强化仅代表血-脑屏障破坏的边界，不代表胶质瘤浸润的真实边界。脑血管造影可显示肿瘤染色与肿瘤供血动脉，并有正常脑血管的移位。示踪剂为FDG的PET-CT显示肿瘤最大标准摄取值（SUVmax）明显增高。

GBM以手术、放疗、化疗及其他综合治疗为主。尽可能地首选手术治疗，以最大限度地安全切除为基本原则。手术的目的是获得精确的病理诊断，缓解由颅压高和压迫引起的症状，降低肿瘤细胞负荷，为辅助放化疗创造条件，降低类固醇药物的使用，维持较好的生存状态，延长生存期。但由于高级别胶质瘤的浸润特性，完全切除肿瘤常较困难。新手术辅助技术有助于高级别胶质瘤的最大范围地安全切除。在高级别胶质瘤的手术切除中，除了影像引导的肿瘤切除有助于确定切除范围以外，荧光引导显微手术也有助于最大范围地切除肿瘤。对高级别胶质瘤，可推荐基于肿瘤最大限度地切除基础上的局部附加治疗，如在手术残腔留置BCNU缓释膜片。

推荐术后72小时内进行影像学复查，可用于判断肿瘤的手术切除程度。但术后MRI对比增强的程度和分布还取决于血-脑屏障完整性，而不单纯是肿瘤体积的改变。因此，手术和其他可以导致血-脑屏障功能不完善的因素，可以出现类似肿瘤残留的对比增强。

恶性胶质瘤术后放疗可以取得生存获益。推荐术后尽早开始放化疗，建议采用三维适形放疗（3DCRT）或调强放疗（IMRT）技术进行图像引导下的肿瘤局部放疗，推荐放射治疗照射总剂量为54~60Gy，以1.8~2Gy/次，分割为30~33次。新一代烷化剂替莫唑胺（TMZ）在治疗恶性胶质瘤中的疗效得到肯定，TMZ同步放化疗加辅助化疗联合治疗已经成为新诊断GBM的标准治疗。该方案又简称Stupp方案，具体为：同步化疗期间TMZ 75mg/（m²•d），连服42天；辅助化疗期间TMZ150~200mg/（m²•d），1~5天，每28天重复，共6个周期，对于TMZ治疗中有持续改善且毒性可耐受的患者，可考虑延长辅助化疗至12个周期。最近，中国一项多中心临床试验对新诊断的GBM患者，在Stupp方案基础上增加手术后2周开始TMZ早期治疗14天[75mg/（m²•d）]。如果没有特别禁忌证，同步放化疗一般在手术后2~6周开始。对于后续放疗不能及时进行的患者，可以先给予TMZ化疗。在放疗中和放疗后应用TMZ，显著延长了患者生存，这一协同作用在MGMT基因启动子甲基化的患者中最明显。