英文名称 ：bilateral breast carcinoma

双侧乳腺癌（bilateral breast carcinoma）是指双侧乳腺同时发生或非同时发生的原发性癌。同时性双侧乳腺癌是指在第一个原发肿瘤被发现2个月内（WHO，2003）另一侧乳腺又发现了乳腺癌。异时性双侧乳腺癌是指发生间隔大于2个月的双侧乳腺癌。

1.对侧乳腺癌病史

目前乳腺癌的发病原因尚不清楚，但可以想象，一般情况下，双侧乳腺癌接受致癌因素的影响程度基本一致。因此，大多数学者认为，有乳腺癌病史者，对侧患乳腺癌的机会为正常人的11倍，属于乳腺癌高危人群，应定期复查。国外报道，甚至有进行对一侧乳腺相对应于首发乳腺癌的镜影活检，从中发现隐匿灶。

2.乳腺癌家族史

家族中一级亲属患有乳腺癌，尤其是双侧性癌、绝经前发病。

3.年轻乳腺癌患者

首发癌年龄小，一般小于40岁，体质健康，患早期乳腺癌（0～Ⅰ期）、非侵袭性癌或特殊类型乳腺癌患者。

4.多中心型癌

首发癌为特殊病理类型，如小叶癌、单纯癌、黏液癌或混合型癌。

5.基因改变

BRCA1、BRCA2基因突变已经被证实与家族性乳腺癌有关，该基因突变者起病时年纪较轻，而且有更高的对侧乳腺癌发生率。研究发现，双侧乳腺癌的发病与p53没有关系或关系不大。目前尚没有发现直接针对HER-2基因的研究。

国内资料统计双侧乳腺癌的发病率为2%～4%。在国外，通过乳腺摄影和对侧乳腺组织随机活检，发现在一侧患乳腺癌的患者就诊中，约有3%～4%的患者对侧均有隐匿性病变，因此双侧同时性乳腺癌占全部乳腺癌的2%～11%。Healey等曾报道一侧乳腺癌手术后，对侧乳房发生转移的机会每年增加0.5%～1.0%；随访时间愈长，发生癌的机会愈多。Healey等发现，患者一侧乳腺癌术后，5年内对侧乳腺癌的发病率为3%～3.3%，10年内为7.0%。故有学者提出，针对单侧乳腺癌术后对侧乳腺无症状的患者，采用选择性活组织检查和/或影像学检查可显著提高双侧乳腺恶性肿瘤的检出率。Urban报道同时性双侧癌的发生率为12.5%，异时性双侧癌为7%左右。

有证据表明，卵巢功能与乳腺癌的发生与发展有密切关系。当卵巢分泌雌激素过多时，长期慢性刺激敏感的乳腺组织，可导致乳腺组织的增殖和癌变。有很多报道表明，乳腺癌患者血清中雌激素含量明显高于健康对照组妇女。欧美白人妇女的雌激素含量亦明显高于亚洲妇女，故欧美妇女的乳腺癌发病率明显高于亚裔妇女。

近年随着分子生物学研究的进展，发现乳腺癌的发生与基因改变之间有明确的关系。细胞的正常生长取决于有亲代遗传信息的染色体的正确分离和传代，在有丝分裂过程中，染色体经过一系列的事件，将遗传物质精确地、均等地分配给两个子细胞。正常情况下，机体细胞内存在一套监控系统，来确保染色体的正确复制、分离，如监控系统异常，将导致染色体复制、分离和传代异常。产生染色体异常的子代细胞，其中大多数细胞死亡，而极少数选择性克隆转化为癌细胞，导致肿瘤的发生。大多数肿瘤细胞，特别是实体瘤细胞，常表现为染色体不稳定性（chromosomal instability，CIN）。在乳腺中观察到染色体带的扩增提示扩增区域有癌基因的拷贝数增加，而染色体带的缺失提示抑癌基因的拷贝丢失。随着分子细胞遗传学研究技术的不断提高，有望在CIN中找到越来越多的特定染色体变异的区带。最近的研究表明，中心体（centrosome）的缺陷是染色体不稳定和肿瘤的发病原因之一，在浸润性乳腺癌中常见中心体的异常，且在乳腺癌发展的早期就出现。近年来，与乳腺癌相关的癌基因方面的研究工作有很大进展。研究发现，乳腺癌具有多种癌基因的过表达，包括HER‐2／neu、cyclinDI、c‐myc、COX‐2、FGF‐2和Bcl2／Bax基因等，以及抑癌基因的低表达，如p53、BRCA1和BRCA2及PTEN等。在乳腺癌中，多种关键基因的表达缺失都与其CpG岛高甲基化有关。

广义上包括双侧原发性乳腺癌（bilateral primary breast cancer，BPBC）及双侧转移性乳腺癌（bilateral metastatic breast cancer，BMBC），一般所谓的双侧乳腺癌是指双侧原发性乳腺癌。分为：①同时性（synchronism）双侧癌，即两侧乳腺癌发现时间间隔在6个月以内；②延迟性（re‐tardance）双侧癌，即两侧乳腺癌发现时间间隔在7～12个月以内；③异时性（heterochronism）双侧癌，即在第一侧乳腺癌治疗1年以后发生的对侧原发性乳腺癌。

组织学上可以是各种类型乳腺癌：①两侧乳腺组织中分别找到原位癌成分（如导管癌、小叶癌等）；②两侧乳腺癌病理组织类型不同；③两侧乳腺癌病理组织类型相同，而先发侧无局部复发、淋巴转移及其他远处转移。

乳腺癌的病理表现比较复杂，从肉眼检查可分为以下七型。

1.浸润为主型

肿瘤质硬，呈不规则形，边界不清，肿瘤呈蟹足样伸入至周围乳腺或脂肪组织，切面凹陷、灰白色。此型多见于非特殊类型癌，如单纯癌（carcinoma simplex）、硬癌（scirrhous carcinoma）、腺癌（adeno carcinoma）及浸润性导管癌（infiltrative ductal carcinoma）等。

2.膨胀为主型

肿瘤质软，呈结节状，边界清楚、规则，有的可见假包膜。肿瘤内常可见坏死、出血区。此型常见于髓样癌（medullary carcinoma）。

3.囊性乳头状型

肿瘤呈囊性，囊腔内含棕黄色或血性液体，内壁有乳头状或分叶状肿块，质脆，易断裂、出血。此型见于乳头状癌（papillary carcinoma）和囊腺癌（cysticadeno carcinoma）。

4.粉刺样型

肿瘤质较硬，病变较广泛，无明显边界，挤压肿瘤时在扩张管腔中可见多处有土黄色泥样物质溢出。此型见于粉刺样导管内癌（come do intraductal carcinoma）。

5.黏液样型

肿瘤质软，境界清楚，切面呈半透明胶冻样，时有液体小囊，偶见钙化区。此型见于黏液腺癌（mucinous adenocarcinoma）。

6.乳头湿疹样型

乳头糜烂、渗液、结痂，乳头表面见稍隆起的圆或裂隙状红色肉芽组织；有时乳头呈鲜红色颗粒状，质硬，界清。严重时整个乳头及乳晕区大片糜烂，甚至乳头消失。此型见于乳头Paget病。

7.多灶型

同一乳房中见2个或2个以上同时存在、互不相连的独立癌灶，彼此间有3cm以上正常组织间隔。病灶的肉眼形态可以是上述任何一型或几型，但以粉刺样型和浸润型为主多见。此型见于导管癌（ductal carcinoma）和小叶癌（lobular carcinoma）。

乳房或乳腺表面被覆皮肤和皮下组织，位于胸肌前方，由筋膜将两者分隔开。乳腺的基本构成及功能单位为单个的腺体和复杂的分支导管系统，由两个主要部分组成，即终末导管-小叶单元（terminal duct-lobular unit，TDLU）和大导管系统。TDLU由小叶和终末导管共同组成，为腺体的分泌部。TDLU与乳段下导管相连接，后者导入乳段导管，最后到达集合管（输乳管），直接开口于乳头。位于乳头下、介于乳段导管与集合管之间的梭形扩张部分称为乳窦。

终末导管-小叶单元呈清楚的小叶结构；间质为特化的、黏液样的、对激素起反应的结缔组织；缺乏弹性纤维。乳腺的发育与这些特化的上皮和间叶组织密切相关。大导管仅有少量特化的间质，由连续的发育完好的弹性纤维层包裹。

乳腺的整个导管-小叶上皮系统全部为特化的两型细胞所被覆：即具有分泌和吸收功能的内层上皮和外层肌上皮细胞。乳腺的两种基本细胞系-上皮细胞和肌上皮细胞来源于一种具有特定的干细胞表型的共同的细胞。整个乳腺上皮系统均附着于连续的基底膜上。乳头呈特殊的组织学形态，除有大的集合管开口于乳头表面外，乳头含有丰富的皮脂腺，独立开口于毛囊，致密结缔组织内含有平滑肌组织。

一、体格检查

乳腺查体（mammary glands physical examination）是早期发现乳腺癌的首要环节，只有通过对乳腺检查才能发现可疑病例并选择适当的检查方法。在临床检查时不能仅以肿块作为乳腺癌的必需体征，有些早期乳腺癌仅表现为乳腺腺体局限性增厚、乳头血性溢液、乳头糜烂或乳头方向的改变等，甚至没有任何体征，仅在X线检查发现。乳腺的临床检查方法包括视诊和触诊，范围包括乳腺和区域淋巴结检查。

女性从20岁起，应当每月进行一次乳腺自检，每3年由医生进行一次乳腺体检；35岁以上的妇女应当进行一次乳腺X线基础检查，作为以后判断病情的对照材料；40岁以上妇女的乳腺体检改为每年进行一次，每1~2年还应进行一次乳腺X线检查；50岁以上者，乳腺X线检查应当每年进行一次。除了定期体检外，自我检查也是很重要的。自我检查应该每月一次，最佳时间为每月月经来潮后的第10天。因为这段时间乳腺组织受体内各种内分泌素的影响最小，乳腺腺体相对比较松软，所检查到情况能够真实地、确切地反映乳腺组织的疾病。

二、实验室检查

乳腺疾病的实验室检查除了对炎症起监测作用的血细胞计数、红细胞沉降率以及反映患者内分泌情况的各种激素以外主要就是对乳腺肿瘤的各种生物学标记的检测。肿瘤标记物可在肿瘤患者的组织、体液和排泄物中检出，主要用于：①肿瘤高危人群的普查；②原发性肿瘤的检测；③肿瘤的鉴别诊断；④肿瘤的疗效观察和预后判断；⑤肿瘤复发和转移的监测；⑥判断肿瘤的发展程度。目前所用的肿瘤标记物虽然还未达到高特异性、高灵敏度的理想状态，但是合理和正确的使用仍有很大临床价值。

三、影像学检查

（一）钼靶X线检查

乳腺钼靶X线检查主要用于乳腺的普查和乳腺癌的早期发现与早期诊断。X线检查操作简单，价格相对便宜，诊断准确，特别对乳腺内钙化尤其是微小钙化的检出率很高，如果熟练掌握正确的投照技术和诊断技能，能够对乳腺癌作出早期诊断，它能发现那些直到2年后临床才可触到肿块的病变，已成为乳腺疾病首选的影像学检查方法，并被用于40岁以上妇女乳腺普查。尽管 X线检查是目前诊断乳腺疾病的主要手段，但在某些方面尚存在局限性，即使在最佳的摄影和诊断条件下，仍有5%~15%乳腺癌因各种原因而呈假阴性表现。

（二）超声检查

超声用于乳房疾病的诊断始于20世纪50年代，Wild于1951年应用A型超声检查乳房疾病。70~80年代灰阶（B型）超声广泛应用于临床，使软组织（包括乳房）的超声显像有了重大进展。进入20世纪90年代，随着医学计算机影像技术的发展，无创伤性、高分辨力、高清晰度、全电脑化彩色多普勒图像显示已成为早期鉴别良、恶性肿块的有效手段。近年来，超声造影、介入性超声、超声三维成像及超声弹性成像逐渐应用于乳腺疾病的诊断和辅助治疗，为乳腺疾病的诊断提供了广阔的前景。

（三）乳腺CT检查的应用价值和限度

CT检查乳腺的原理和X线摄影相仿，取决于病变对X线的吸收量，CT检查可清晰显示乳腺内的解剖结构，对观察致密型乳腺内的病灶、发现胸壁异常改变、检出乳腺尾部病变，对隐形乳癌和早期小乳癌有较高价值，对评价腋窝、胸骨周围淋巴结转移和引流情况，观察癌肿侵犯胸壁、肺和纵隔，检查晚期肿瘤浸润范围、手术后、化疗后局部触诊不易明确的病变等要优于X线片。此外，CT对乳腺病变不仅可做形态学观察，而且通过增强扫描还可评估病变的血供情况，提供增强峰值、灌注量、组织动脉增强比，螺旋CT各种重建功能充分显示病灶立体空间形态，可得到更多的诊断信息。然而，CT平扫对鉴别囊、实性病变的准确性不及超声；CT对显示微小钙化特别是数目较少的钙化不及X线片；对良、恶性病变的鉴别诊断也无特殊价值。此外，由于乳腺组织对辐射较敏感，而CT检查的辐射剂量比X线摄影大，因此，不宜作为乳腺的常规检查手段。

（四）磁共振检查

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查由于其软组织分辨率高以及多参数、多序列、多方位成像的特点在乳腺疾病的诊断中得到广泛运用，并在监测肿瘤化疗反应及确定病变范围方面显示出比超声、X线较高的优越性。

乳腺MRI检查的优点为：①对发现乳腺病变具有较高的敏感性，特别是对于X线平片较为困难的致密型乳腺、乳腺癌术后局部复发等；②双侧乳腺同时成像；③任意三维成像，可使病灶定位更准确、显示更直观；④对乳腺高位、深位病灶的显示优于X线片；⑤对多中心、多灶性病变的检出、对胸壁侵犯的观察以及对胸骨旁、纵隔、腋窝淋巴结转移的显示要优于其他检查方法；⑥可靠鉴别乳腺囊性和实性肿物；⑦行动态增强扫描，可了解病变血流灌注情况，有助于良、恶性病变的鉴别；⑧无辐射性。乳腺MRI检查的局限性在于：①对微小钙化不敏感，而此种微小钙化常是诊断乳腺癌的可靠依据，因此乳腺的MRI诊断仍需结合X线平片；②MRI检查相对比较复杂，检查时间较长，有时图像会受呼吸运动伪影的干扰，影响诊断；③良、恶性病变的MRI表现存在一定的重叠。

（五）常规核医学检查

在彩超、乳腺X片和细针穿刺细胞学检查之外，肿瘤阳性显像在提高乳腺癌诊断的特异性、灵敏度方面有重要作用，特别是对高密度乳腺肿块难以鉴别其性质者。此外，肿瘤阳性显像对乳腺癌淋巴结转移的探测、病程分期等也有一定的参考价值。

（六）PET/CT检查

目前原发性乳腺癌的诊断主要是依靠乳腺造影。然而这种影像学技术诊断的特异性有限，大约有10%的直径在1cm以上可触及的乳腺肿块难以被乳腺造影定性。为克服这一缺陷，其他的影像学技术（如超声、MRI等）被用于乳腺癌的临床诊断。临床报告证明超声对乳腺癌诊断的特异性优于乳腺造影，尤其是在鉴别实质性肿块与囊性病灶方面。MRI对乳腺癌诊断的敏感性可高达90%以上，但特异性却低于乳腺造影。因此，这些影像学技术的使用尚不能有效地减少有创性诊断技术在原发性乳腺癌中的应用。18FDG-PET对原发性乳腺癌诊断的敏感性为80%~96%之间，特异性为83%~100%，对原发性肿瘤观察的敏感性主要与病变的体积有关。由于FDG-PET对直径小于10mm病灶的空间分辨率和低代谢活性观察的限制，18FDG-PET不宜对直径10mm以下原发性肿瘤病灶的观察。有研究表明对于10mm以下原发性肿瘤病灶观察的假阴性率是10mm以上病灶的8倍；当肿瘤体积大于2cm时，PET观察的敏感性从79%上升到94%。此外，PET诊断的准确性还受到肿瘤组织学的影响，对于一些缓慢生长的肿瘤（如小叶原位癌）和非侵袭性的肿瘤（如导管内癌）与良性病变的鉴别诊断较为困难。

四、纤维乳管内视镜检查

85%乳腺癌起源于乳腺导管上皮，因此理论上乳管镜能够在乳腺X线摄影及彩超检查发现肿块数年以前即可检测到肿瘤的存在。纤维乳管内视镜能从电视屏幕上直接观察乳头溢液患者乳腺管上皮及导管腔内的情况，追踪捕捉和记录病变，极大地提高乳头溢液患者病因诊断的准确性。纤维乳管内视镜的临床应用，修改了乳头溢液患者的手术指征，使部分乳腺导管扩张或炎症患者避免了不必要的切除活检。纤维乳管内视镜可对乳腺导管内乳头状病变作出明确的术前诊断，使我们能在术前了解乳腺导管内乳头状病变在乳腺导管内的解剖定位和病灶的体表投影，有助于手术切除。纤维乳管内视镜检查有助于早期发现伴乳头溢液的导管内癌，但最后确诊有赖于细胞学和组织学诊断。扪及乳腺内肿块并伴乳头溢液的乳腺癌患者，可通过溢液导管，经纤维乳管内视镜行针吸活检；乳腺内未扪及肿块，但有乳头溢液的导管内癌患者，纤维乳管内视镜检查可以为肿瘤正确定位，并明确导管内癌和乳头的距离，尤其在钼靶未见钙化的导管内癌患者中，纤维乳管内视镜显示了其独特的优越性。

五、活组织检查

大部分实性乳房肿块都需要活组织检查来取得病理诊断。乳房肿块活组织的取得有针吸细胞学检查、核芯针穿刺活检、开放手术活检以及乳腺微小病变的定位活检四种方法。通过以上方法，可以取得乳房肿块的活组织细胞学或组织学病理。

双侧原发性乳腺癌的处理原则与单侧乳腺癌相同，需行手术为主的综合治疗。然而，对于单侧癌的患者，因其为高危人群，有发生对侧癌的可能；因此，在处理上尚存在分歧。有人认为：乳腺是成对的副性腺器官，其组织解剖结构及受外界因素的影响是相同的；虽然一侧行手术治疗，但诱因不会随着单侧乳房的消失而消失，对侧仍可以发生肿瘤。因此，Leis曾建议在行首发癌侧的手术时，对侧乳腺应行首发侧肿瘤部位的镜影部位乳腺组织活检。尤其是：①首发侧病灶小、病期早、肿瘤分化好，估计长期生存者；②首发侧癌为多中心性病灶；③有乳腺癌家族史；④对侧乳房摄片有可疑病变者。

处理双侧乳腺癌的关键在于切勿将对侧原发性乳腺癌当作转移癌而采取姑息治疗或延误治疗。

（一）加强卫生宣教，定期检查及时发现早期治疗。

（二）定期复查最好选择在月经后进行。

（三）教会病人有效咳嗽、排痰的方法。

（四）使病人了解术后加压包扎、负压吸引、功能锻炼的意义取得配合。

（五）避免用患肢搬动、提拉过重的物体。

（六）术后5年内避免妊娠，因为妊娠常促使乳癌复发。

第一侧乳腺癌通常比对侧乳腺癌更具风险性，一侧患乳腺癌后对侧再患乳腺癌的风险每年约为0.7%，因对侧乳腺癌而死亡的风险每年约为0.2%，故而应加强随访。对侧乳腺每3～6个月临床体检1次，每年进行乳腺超声和钼靶摄片或MRI检查，至少持续5年。体检或影像学检查如发现对侧乳腺有局限性乳腺组织增厚结节状改变，可行增厚腺体病理检查，如有癌变按乳腺癌治疗原则处理。如果对侧乳腺广泛性不典型增生，则可考虑对侧乳腺切除。对于一侧乳腺癌手术切除后对侧乳腺的预防性切除在预防手段中有很大争议，不主张做对侧预防性切除。预防性切除可以提高早期诊治率，但对总体生存率无明显影响，所以对该手段应慎重选用。对于有高危因素的患者和家族性乳腺癌患者，如果本人要求可考虑或建议行对侧乳腺的预防性切除。药物预防方面，Goss报告他莫昔芬可显著降低第二侧原发癌的发生风险，早期乳腺癌研究组也证实服用他莫昔芬5年可以使对侧乳腺患癌的风险降低47%。芳香化酶抑制剂对绝经后女性对侧乳腺癌的预防作用也已经得到初步肯定，化疗对预防对侧乳腺患癌的作用研究的较少。Bernstein等随机试验中证实，化疗使对侧乳腺发生癌的机会降低了20%，具有显著性意义。但Mikael Hartman统计报道，多因素回归分析表明5年内发生的异时性双侧乳腺癌，首发癌术后接受化疗的患者死亡率增加2.4倍。虽然目前预防措施和方法很多，但真正有效的预防措施期待着病因研究的突破。总之，随着乳腺癌生存率的提高，原发性双侧乳腺癌的发生将逐渐增多，应作好单侧乳腺癌患者的随访，宣传有关科普知识，提高患者自我检查的意识，使第二侧乳腺癌能被早期发现并得到及时治疗。