英文名称 ：cystinosis

中文别名 ：胱氨酸储积病

胱氨酸病（cystinosis）又称胱氨酸储积病，是儿童Fanconi综合征最常见的病因之一。本病是由于胱氨酸转运载体的缺陷，导致细胞内胱氨酸大量贮积而影响细胞功能，从而导致的多器官受累的一种疾病，因此与胱氨酸尿症不同，后者是由于肾小管上皮细胞转运胱氨酸障碍，导致尿中胱氨酸浓度异常增高而沉积在肾脏形成胱氨酸结石。

胱氨酸储积病为一种常染色体隐性遗传病，是细胞溶酶体膜上的胱氨酸转运蛋白缺陷所引起的疾病。溶酶体是细胞内蛋白的降解部位，降解产生的游离氨基酸通过溶酶体转运系统输入胞浆再利用，因此胱氨酸转运蛋白的缺陷势必导致胱氨酸在细胞内大量贮积而影响细胞的功能。与一些溶酶体贮积病如高雪病不同，胱氨酸在溶酶体内的贮积并非进行性，因为患本病的胎儿肾脏中胱氨酸含量与发生终末肾功能衰竭时患儿肾组织中的含量相似，为150～200nmol／mG 蛋白水平，而血中白细胞中胱氨酸约为5～10nmol／mG 蛋白。

胱氨酸转运蛋白除转运胱氨酸外，还转运胱硫醚（cystathionine），但不转运半胱氨酸及其它二碱基氨基酸。小管细胞内胱氨酸浓度增加后，可以妨碍离子转运，同时代谢下降、氧耗减小、ATP 产生减、线粒体氧化反应减少，这种能量代谢异常进一步导致细胞结构与功能的异常。

估计世界范围内新生儿发病率为1︰100 000~200 000，儿童肾衰竭患者中胱氨酸贮积症占5%。国内尚未见发病率和病例报道。

有关胱氨酸储积病的基因缺陷已基本阐明。其疾病基因（CTNS）位于17号染色体短臂上17P13，编码有7个跨膜区域的溶酶体膜蛋白即胱氨酸转运蛋白（cystinosin），在酸性环境下，H^＋可驱动该蛋白将溶酶体内的胱氨酸转移到胞浆内。在北欧及美国，胱氨酸储积病主要是由CTNS基因的一段缺失所引起，该缺失约52kb大小（也有报道为65kb），致该基因的第1～10个外显子丢失。除这种突变外，还发现有约50种突变，而且突变类型与临床表现有一定关联，婴儿型胱氨酸储积病多为上述基因缺失或错义突变等严重改变所致，使该转运蛋白功能完全丧失，而成年型则是由不重要的错义突变引起，仅使该蛋白的功能降低，青少年型则介于两者之间。

临床上根据患者的发病年龄、病情的严重程度及主要受累器官不同分为三种类型：婴儿型、青少年型和眼病或非肾病型。

1. 婴儿型

也称早发型、经典型或肾病型，最常见。患者出生时正常，6~9个月时出现生长缓慢，频繁呕吐（晨起时多见）、食欲差、喂养困难，加之自肾脏丢失大量营养物质，常导致营养不良，难以存活。肾小管范可尼综合征最早可在生后6个月出现，表现为多尿（2~6L/d）、烦渴、脱水、低氯性酸中毒等。1岁左右出现低磷性佝偻病表现，血清碱性磷酸酶升高、骨骼畸形、出牙延迟、独立行走时间延迟、行走时腿痛，低钙血症还会引起惊厥或手足搐溺，严重时可影响心脏传导系统功能。偶尔出现低镁血症或低钠血症。大约10岁左右肾小球功能逐渐恶化，出现大量蛋白尿、颗粒管型和镜下血尿，血肌酐升高、肾衰竭。此外患者还可能出现轻微面容异常、畏光（10岁左右）、甲状腺功能减退（10岁左右）、良性高血压、出汗障碍、骨龄落后、青春期延迟1~2年、男性原发性性功能减退、男性不育等症状。如不经治疗或肾脏移植，多数早发型患者在10~20岁左右死亡。

肾移植后的患者寿命延长，但在20~40岁左右可能会由于胱氨酸在其他系统的贮积而出现多系统受累表现。60%的患者出现空泡性肌病表现，如进行性肌无力、咀嚼和吞咽困难、肌电图呈疾病改变；限制性肺通气障碍，肺功能检查FVC和FEV1下降；胃肠道症状包括反流、易激惹综合征、食管炎、胃/十二指肠溃疡、肝大和门脉高压症、胰腺外分泌功能不全；血管钙化、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、肾素依赖性高血压、扩张型心肌病和主动脉瘤；中枢神经系统钙化、脑萎缩；其他如代谢性骨病和凝血功能障碍等。患者智力正常，有时有轻度的认知交流障碍。

眼部的迟发性病变表现是由于胱氨酸晶体沉积在前房、虹膜、睫状体、脉络膜、视神经、眼底造成的。主要表现为带状角膜病、角膜周边新生血管、后粘连、退行性视网膜色素变性等。

2. 青少年型

也称中间型。多在青春期起病，肾脏和眼部改变与早发型类似，但症状出现晚而且相对较轻。有些患者虽然不出现明显佝偻病、生长迟缓、电解质紊乱、畏光等症状，但终末期肾病通常都会在15~25岁之间出现。

3. 眼型

也称非肾病型。仅表现为畏光，无肾脏损害。

病理变化因疾病的类型及病期而有所不同。早期，胱氨酸晶体仅见于肾小管上皮细胞、间质以及个别肾小球上皮细胞。近端小管的鹅颈样变形或变薄有一定的特异性，但一般在6个月后才出现，且并非胱氨酸病所特有。随着疾病的进展，开始出现大量的晶体沉积、小管萎缩及间质纤维化，肾小球脏层上皮细胞形成巨细胞，出现节段性硬化，最后小球完全废弃。肾小球旁器增生肥大与肾素‐血管紧张素系统活化相关。在电镜下除可见到晶状胱氨酸包涵体外，还可见到本病的独特变化——黑细胞，该细胞胞浆均匀变黑，分布于肾间质及小球上皮细胞处，也见于亨氏袢、集合管以及毛细血管内皮、系膜及小血管平滑肌层。

1. 常规检查

包括血常规、肝肾功能、血电解质及钙、磷、碱性磷酸酶检测等；尿量、尿常规、24小时尿蛋白定量、尿微量白蛋白、β2-微球蛋白等。X线骨骼检查、肾脏B超等。

2. 角膜裂隙灯检查

角膜胱氨酸晶体可引起畏光和经常性的睑痉挛和角膜糜烂，角膜晶体最早可在1岁前出现，16个月后常见。

3. 血白细胞胱氨酸检测

应用质谱分析（MS）或胱氨酸连接蛋白分析方法检测白细胞中的胱氨酸含量。肾病型通常为3.0~23.0nmol，half-cystine/mg protein；非肾病型为1.0~3.0nmol，half-cystine/mg protein；杂合子为≤1.0nmol，half-cystine/mg protein；正常人为≤0.2nmol，half-cystine/mg protein。

4. 组织活检

在组织活检的骨髓，结膜、肾、肝、肠及其他组织活检，双折射偏振光线下可见胱氨酸晶体呈六角或矩形形状。

5. CTNS基因突变检测

提取患者外周血DNA，对其CTNS基因的所有外显子进行PCR扩增测序，检测致病突变，对未发现基因突变的，应用定量PCR等方法做CTNS缺失检测。

确诊患者，应在治疗前对患者病情做全面评价，如监测身高、体重、肾小管和肾小球功能、肾小球滤过率、甲状腺功能、血脂等，并做肾脏超声检查和眼部检查。

1. 对症治疗

出现畏光症状，应避免阳光照射、戴墨镜、润滑眼球。

2. 胱氨酸消耗治疗

半胱胺酒石酸氢盐（cysteamine bitartrate）（Cystagon®）是目前国际上治疗胱氨酸贮积症的首选药物。这种化合物通过在细胞内形成半胱胺半胱氨酸混合二硫化物而降低细胞内90%的胱氨酸含量，在结构上与赖氨酸相似，可使用赖氨酸排泄通道将胱氨酸排出溶酶体膜，该药还有消耗生长抑素、增加细胞内谷胱甘肽水平的作用。虽然半胱胺的治疗不受年龄和病情的限制，但其只能减轻器官损害而不能逆转病情，故建议及早使用。早期积极地治疗使许多患者不做肾移植也能生存至20岁以上。此药气味具有刺激性气味，故其主要副作用为恶心呕吐。

此病是常染色体隐性遗传病，应避免近亲结婚，生育过患者的高危家庭及亲属应进行遗传咨询。患儿父母如果再次生育，最好进行基因产前诊断。女性患者怀孕易致早产，应密切监护。