英文名称 ：cystinosis

胱氨酸病是临床较为罕见的常染色体隐性遗传性疾病，属于溶酶体贮积症的一种，发病率约1∶100000~1∶200000活产婴儿。该病分布与种族和地域有关，法国Brittany地区发病率为1∶2509，而该国其他地区则为1∶326440，国内无相关统计数据。

由于胱氨酸不能从溶酶体内转移至细胞质，胱氨酸结晶在细胞溶酶体内积聚，导致全身多器官系统的病理生理改变。最严重最突出的表现为肾脏损害，引起Fanconi综合征，表现为烦渴多尿、糖尿、蛋白尿、酸中毒、电解质紊乱，患儿常常在童年时期出现肾功能损害，疾病早期如不予有效治疗，常在10岁以内发展为终末期肾病。此外，多种器官组织如角膜、肝脏、脾脏、胰腺、骨骼、神经系统等均存在不同程度的损害。自1976年发现有效治疗药物以来，该病的并发症以及死亡率已明显降低，预后已大有改观，因此，早期的诊断和治疗显得尤为重要。

胱氨酸是人体内一种常见氨基酸，难溶于水，由两个分子的半胱氨酸经二硫键链接而成，后者由蛋白质分解而来且具有良好的水溶性。

胱氨酸与半胱氨酸之间处于代谢平衡状态，具体取决于pH等条件，胱氨酸浓度高于2mmol/L时可能出现结晶。

正常情况下，溶酶体膜通过转运体cystinosin向外转运胱氨酸，使之进入细胞质，这一过程是配体特异性的，并且依赖于ATP供能。在胱氨酸病患者，由于胱氨酸的跨膜转运障碍，胱氨酸在溶酶体内蓄积。目前已明确，胱氨酸病的基因（nephropathic cystinosis gene，CTNS）突变，导致转运体 cystinosin 的功能异常而发病。

1995年，胱氨酸病的基因CTNS被定位于17号染色体的短臂，位于 D17S1583与D17S796之间。1998年，Margaret Town等研究表明CTNS基因位于17p13.2。研究显示，CTNS包含12个外显子，前2个外显子为非编码区，CTNS编码的cystinosin含有367个氨基酸，包含7个跨膜区域，起着跨膜转运胱氨酸的作用。

1998年首次关于CTNS突变的研究显示，70名患者中有23人存在该基因的突变，当时一共发现了11种突变。至2013年为止，大约有100种CTNS突变被报道，包括缺失、插入、无义突变、错义突变等，其中最常见的是一段长57 257个碱基对的序列缺失，直接影响前9个外显子以及第10个外显子的一部分，目前在欧洲北部地区的胱氨酸病患者中，约75%存在这种突变。随着基因检测技术在不同地区的广泛开展，越来越多新的突变被不断地发现。但在亚洲地区，对CTNS突变的相关研究较少，美国学者曾对中国台湾省一个胱氨酸病家系的CTNS进行了研究，2015年中国大陆有了第1例CTNS突变的报道。

估计世界范围内新生儿发病率为1︰100000~200000，儿童肾衰竭患者中胱氨酸贮积症占5%。国内尚未见发病率和病例报道。

胱氨酸结晶在患者各个组织器官内广泛存在，包括肾脏、角膜、结膜、肝脏、脾脏、肠道、胰腺等，胱氨酸结晶在电镜下大多呈六角形、长方形或者针状，在偏振光下呈双折射性。胱氨酸病患者细胞内胱氨酸浓度可高达正常水平的10~1000倍，高浓度的胱氨酸在细胞内浓集形成结晶，电镜下可见这种结晶的聚集在溶酶体内尤其明显。目前认为，胱氨酸浓度的升高引起细胞凋亡增加，随后纤维组织增生，最终引起组织器官功能障碍。实验显示，胱氨酸病患者的成纤维细胞凋亡高于正常细胞2~4倍，使用半胱胺预处理患者细胞使胱氨酸水平降至正常，则凋亡可明显减少。另外，正常细胞培养液中加入胱氨酸后，其凋亡增加约5倍。

肾脏损伤是胱氨酸病最突出的表现。在生后5~6个月时，肾小管上皮细胞已有退行性变的表现，例如出现胞质空泡，溶酶体数量增多，近端肾小管长度比同龄的儿童短，可见溶酶体内的胱氨酸结晶，远端肾小管也可见局限性扩张，肾小球内主要表现为足突融合，基底膜增厚，部分足突细胞有多个细胞核。

胱氨酸病患儿肾小球内皮细胞增殖、坏死以及肾小球玻璃样变性。1岁左右的胱氨酸病患儿已出现近端肾小管上皮细胞萎缩，光镜下表现为近端肾小管变细，即“鹅颈样畸形”。Mahoney等的研究显示，患儿生后14个月时，大部分肾单位已出现这种畸形。“鹅颈样畸形”区域的肾小管上皮细胞仅剩余细胞核以及一薄层细胞质，线粒体、溶酶体、胱氨酸结晶以及刷状缘均已消失，近端肾小管出现大量的囊状扩张、憩室，近端肾小管的长度在此时已不及同龄正常对照组儿童的1/2，肾小管间质亦出现纤维化。肾小管上皮细胞进一步萎缩退化，最终会形成“无肾小管的肾小球”，即肾小球与肾小管、集合管分离。对已处于终末期肾病病例的肾脏活检显示，69%的肾小球为“无肾小管的肾小球”，30%的肾小球发生萎缩，而正常肾脏组织仅有4%的“无肾小管的肾小球”，未出现肾小球萎缩。

目前认为可能的一种模式是：胱氨酸结晶引起近端肾小管上皮细胞的凋亡，肾小管萎缩变细形成“鹅颈样畸形”，肾小管萎缩持续进展，导致肾小球与肾小管分离，形成“无肾小管的肾小球”，肾单位失去滤过功能，最终导致肾功能不全。

胱氨酸结晶可出现在角膜、虹膜、晶状体、结膜等处，视网膜色素上皮细胞可见退行性变，形成局限性斑块状的色素脱失，虹膜后粘连引起瞳孔阻滞并可进一步引起青光眼。

甲状腺及睾丸可能出现纤维化，肌肉组织可出现空泡变性以及肌纤维萎缩，全身多种组织细胞均可出现病理改变。

主要是Fanconi综合征的表现，例如尿比重降低，尿蛋白、尿氨基酸、尿糖阳性，尿液钙、磷、钾含量升高。血液中钙、磷、钾、镁降低，血碱性磷酸酶升高。此外，胱氨酸病患儿常合并有镜下血尿。患儿常有血小板计数升高、贫血、高胆固醇血症等。裂隙灯检查角膜可发现胱氨酸结晶，细胞内胱氨酸浓度升高，组织活检可发现六角形、长方形或者针形结晶体。

胱氨酸病的治疗主要分为两大部分：①减少细胞内胱氨酸负荷，促进胱氨酸分解排出；②对症支持治疗。

（一）清除胱氨酸的治疗

1976年，学者们发现半胱氨在体内外实验中均可降低细胞内胱氨酸浓度，半胱氨依次经过细胞膜及溶酶体膜进入溶酶体后，与胱氨酸反应，生成一分子的半胱氨酸/半胱胺结合物以及一分子的半胱氨酸，后两者通过“溶酶体C系统”排出溶酶体，而不经过正常生理情况下的cystinosin通路。半胱氨酸进入细胞质后参与胞质内化学反应并最终被排至细胞外。

目前常用的半胱胺制剂为重酒石酸半胱胺。国外学者进行了大量临床试验，证明该药可明显改善患儿肾功能水平，延迟肾功能的恶化，改善患儿甲状腺功能以及生长发育情况，降低死亡率，尽早治疗预后更佳。美国FDA于1994年正式授权重酒石酸半胱胺作为胱氨酸病患儿的治疗药物，商品名Cystagon，初始治疗时需要从维持剂量的1/4左右开始逐渐加量，维持剂量为 60~90mg/（kg·d），或 1.3~1.95g/（m²·d），分为4 次，每6 小时1 次，成人半胱胺的口服剂量为500mg q6h，治疗目标是将胱氨酸浓度控制在1nmol半胱氨酸/mg蛋白质。因个体对药物敏感性不同，根据细胞内胱氨酸浓度变化情况进行药物剂量的调整是必要的，有学者认为使用最大耐受剂量更有利于控制病情，改善预后。个别患儿如果胃肠道反应剧烈或者存在不适宜口服给药的胃肠道疾病，也可采用静脉给药，但需注意肝功能损害等副作用。重酒石酸半胱胺比较常见的副作用是恶心、呕吐等胃肠道反应，质子泵抑制剂可缓解症状，大剂量使用时也可出现痫性发作、白细胞降低。

重酒石酸半胱胺有一种特殊臭味，服药者会散发口臭以及体臭，需要每6小时服药1次，患者的依从性大多较差，尤其是儿童。缓释型半胱胺近年被用于胱氨酸病的治疗，该药在控制细胞内胱氨酸浓度、改善病情等方面与重酒石酸半胱胺相当，但所需剂量减少，间隔12小时服用1次，可减轻部分患者的口臭、体臭，因此依从性更好。美国FDA以及欧洲均在2013年批准缓释型半胱胺用于胱氨酸病的治疗，商品名为Prosycbi，该药有两种规格：25mg和75mg，刚开始治疗时的剂量应为维持剂量的1/4~1/6，用4~6周的时间逐渐升至维持剂量，推荐的维持剂量为1.3g/（m²·d），分两次，间隔12小时，饭前30分钟或饭后2小时服用。

（二）眼部治疗

口服半胱胺的治疗方法难以使药物进入角膜，因此眼部治疗仍依赖半胱胺滴眼液。局部滴眼治疗3周左右可减轻微光、眼睑痉挛、眼痛等症状，而角膜结晶的清除则需要每天滴眼8~10次，持续1~3年。由于该滴眼液需要特定的储存条件，且每天均需要频繁使用方能达到理想疗效，临床使用受到一定限制，改良的剂型以及新的用药途径目前正处于研究阶段。

（三）肾脏替代治疗

半胱胺虽然可以延缓肾功能不全，但胱氨酸病所致的Fanconi综合征却并不能被治愈，仍需要进行对症治疗，防止脱水、电解质紊乱、佝偻病等。患儿需要保持充足的水分以及钠盐摄入，补充维生素D，常规补钾（虽然积极补钾，但血清钾一般很难维持在3mmol/L以上），口服枸橼酸纠正酸中毒，补充钙、磷。需要注意的是，过量的补充钙、磷、维生素D以及枸橼酸盐可能加大肾脏钙质沉积的风险，有学者建议当骨骼生长停止后就应该及时减少此类药物的剂量。

在患儿存在胃肠炎脱水的情况下，水分的补充尤为重要。有学者估算，体重10kg的小儿在胃肠炎引起脱水的情况下，一天需水量甚至可能达到4500ml。

（四）基因治疗

近年来有学者开始尝试基因治疗，对基因敲除的CTNS（-/-）胱氨酸病小鼠进行骨髓移植，发现骨髓移植可缓解其肾功能恶化，减少角膜的胱氨酸结晶，改善甲状腺功能。将编码正常CTNS基因的造血干-祖细胞输入 CTNS（-/-）小鼠体内，造血干-祖细胞能在小鼠体内稳定存在并表达功能性CTNS基因，使各组织的胱氨酸浓度降低并改善肾功能。

（五）其他

包括其他的对症治疗以减轻恶心、呕吐等胃肠道反应。尿量特别多的患儿或可使用吲哚美辛减少尿量。使用ACEI类药物降低肾小球囊内压，减少蛋白尿，有利于保护肾功能。邀请内分泌学家参与评估患儿生长情况，并指导生长激素的使用。

自20世纪80年代广泛开展半胱胺治疗以来，患者出现肾功能不全的时间推后，但仍然在20岁左右进入尿毒症期，需要肾脏移植或透析治疗。William等研究了100例胱氨酸病成年患者，初诊时间从1985年至2006年，随访至2007年，92%的患者行肾脏移植，其中33例死亡，平均死亡年龄28.5岁。半胱胺治疗的开始时间早且依从性良好的患者，有更少的并发症、更低的死亡率，肾脏移植的年龄也后移。

此病是常染色体隐性遗传病，应避免近亲结婚，生育过患者的高危家庭及亲属应进行遗传咨询。患儿父母如果再次生育，最好进行基因产前诊断。女性患者怀孕易致早产，应密切监护。