中文别名 ：渗出性AMD

湿性年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD），简称湿性AMD，又称渗出性AMD，是由于Bruch膜受损，病理性新生血管经由Bruch膜损害处向视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）及神经感觉层生长，形成脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）。由于新生血管的结构不完善，CNV一旦形成，必将引起渗出、出血、机化和瘢痕等一系列病理改变，导致视力下降，终至中心视力丧失殆尽。

湿性AMD对视力影响严重，易复发，80%～90% AMD患者严重不可逆视力丧失是由CNV引起的，因而湿性AMD的治疗原则是尽早处理CNV，避免病变不断扩大，损害更多的中心视力。近年来在AMD治疗上取得的大量成就主要是针对CNV的治疗。如果处理得当，治疗成功，可以保持患者现有视力；不少患者由于控制了CNV，病变附近的渗出、出血被吸收，视力还可以有一些进步。对于那些单眼湿性AMD，对侧眼仍然健康者，一方面应积极治疗患眼，对侧眼也应当密切观察，可请患者使用Amsler表每日自行检查其健眼的中心视野，一旦发现健眼有Amsler表的方格扭曲、出现暗点或视物变形等现象，应立即到医院检查，以便及早治疗。

对湿性AMD治疗的最终目的是封闭CNV，因此任何可以使CNV消除或萎缩的方法，都可以阻止其所引起的出血、渗出以及机化瘢痕的形成，使现有的视功能得以保存。如果CNV被成功封闭了，渗漏和出血就能停止，病变不再继续发展，原有的病变机化为瘢痕，可保持现有的视力。治疗湿性AMD的方法现有激光光凝、手术治疗、放射治疗、经瞳孔温热疗法、光动力疗法以及药物治疗等，根据患者的具体情况，而有不同的治疗选择。

CNV的位置和分型对CNV治疗方法的选择具有指导意义。黄斑光凝研究组根据CNV距中心凹的距离将CNV分为中心凹外（extrafoveal，CNV后缘距离黄斑无血管区中心200μm以上）、旁中心凹（juxtafoveal，距离1～199μm）和中心凹（subfoveal）三种。通过FFA表现将CNV分为典型性CNV和隐匿性CNV，后者又分为血管性PED（Ⅰ型）和无源性渗漏（Ⅱ型）。

湿性AMD的治疗包括激光光凝术、放射疗法和手术治疗。近年来临床开展的经瞳孔温热疗法（transpupillary thermal therapy，TTT）、光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）以及VEGF抑制剂和皮质类固醇激素等药物疗法，显示出一定的治疗效果。

1.激光光凝术

激光光凝CNV是最早用于治疗AMD的经典性治疗方法，目前仍用于治疗中心凹外和旁中心凹CNV。激光光凝可以封闭CNV，从而控制疾病的发展，达到一定的治疗效果。但是，激光治疗存在很大的局限性。这种激光治疗无组织特异性，治疗中可能造成神经感觉层损伤形成盲点，还可能引起Bruch膜破裂、出血、RPE撕裂，甚至意外的中心凹光凝导致视力不可逆性丧失等并发症，而且对于中心凹下CNV，不能使用激光光凝治疗，故采用此方法治疗AMD需慎重权衡。近些年，激光治疗技术在不断改进完善中，包括激光波长改变和治疗术式改进等，并通过FFA和ICGA观察、分类来指导激光治疗。FFA对新生血管大小、位置和性质的判断对湿性AMD病程的掌握和治疗预后的评估有重要作用，使用ICGA可以进一步确定隐匿性CNV的部位、大小和边界。小部分典型性CNV、隐匿性焦点型CNV和隐匿性CNV的滋养血管通常可以用激光定位治疗，这使激光治疗的适应证得以扩大。目前为止，国内、外对黄斑中心凹以外CNV的治疗，激光光凝仍不失为一种有效的治疗手段。但光凝不能阻止新的CNV形成，此外光凝后CNV的复发率也较高（＞ 50%），这使得光凝治疗并不理想。对位于黄斑中心凹无血管区外750μm的边界清楚的CNV，选择氪黄激光光凝治疗是相对安全的。近年来，有人在吲哚青绿造影引导下寻找CNV的滋养血管，通过直接光凝滋养血管使CNV逐渐萎缩，这一方法可以减少激光光凝对视网膜的损伤并且可以重复治疗。

2.放射治疗

放射治疗CNV的机制在于选择性抑制血管内皮细胞的增生，成熟的内皮细胞则不受影响。AMD放射疗法调查结果显示，发生CNV的患者接受外放射治疗后其中度视力下降与AMD的自然病程一致，⁹⁰Sr放射敷贴治疗在短期内有延缓视力下降作用，但治疗一年后较对照组无显著差异。放射疗法治疗CNV尚需通过标准化的、客观的、有对照和良好随访方式来收集更多的资料，特别是其对视网膜、视神经、晶状体以及泪器的潜在损伤。但是也有人认为，对于微小的典型性CNV病变和已无其他治疗可能的完全隐匿型CNV，放射治疗也许可作为其候选疗法之一。

3.手术治疗

手术治疗CNV已有20多年的历史，由于玻璃体手术的发展，CNV的手术治疗技术有了长足进展。手术的目的是去除CNV膜，清除黄斑下出血。但单纯黄斑下CNV摘除的效果有限，且对于AMD的患者来讲，视网膜下手术还有许多并发症和危险性。美国视网膜下手术治疗研究组的多中心随机对照试验对手术摘除黄斑下CNV的有效性及安全性进行了评估，结果认为与激光治疗相比这种治疗手段对于治疗CNV无显著优势，而其并发症会大大影响手术的疗效和预后。另一种手术方式为黄斑区实行黄斑下CNV膜剥除，同时进行自体或异体的RPE移植术，但该手术治疗在小样本研究中得到的结果并不令人满意，很少有患者视力得到提高。1993年以后出现的黄斑转位术可减轻手术对黄斑结构的损伤，其与激光治疗或PDT的联合应用可较为安全有效地治疗中心凹下和旁中心凹CNV。黄斑转位术主要有两种，一种是基于Machemer报道的方法，通过360°的周边视网膜切开使之脱离，并经平坦部玻璃体切除术使整个视网膜围绕视盘旋转，再让其复位；另一种是基于De Juan的局限性黄斑转位术，术中通过缩短或内折叠巩膜而使黄斑移位，该手术仅需造成局部的视网膜脱离，术后并发症少，但转位有限，且变异大。这两种手术都能使中心凹区离开其下有病变的脉络膜和RPE，然后通过激光光凝CNV，阻止其进展到新的中心凹区。然而，它的技术难度大，转位不够、CNV复发或囊样黄斑水肿加重都可能导致手术失败。另外，还需要解决视物旋转变形的并发症，且患者可能需要多次手术。Pieramiciu等采用局限性黄斑转位术对102只眼的CNV进行治疗，在术后3个月和6个月时，分别有37%和48%的治疗眼视力至少提高2行；在术后6个月时，16%的治疗眼视力提高6行以上。但这种局限性黄斑转位术存在以下的并发症：视网膜脱离（17.4%）、视网膜裂孔（13.4%）、黄斑裂孔（7.8%）、黄斑前膜（4.6%）和眼内出血（9.2%）。黄斑转位术治疗CNV确实有一定的疗效，但技术性非常高，并发症多，目前尚缺少关于黄斑转位术治疗CNV效果的大样本、随机、对照、长期随访研究。因此，对于这一手术也应当慎行，在少数有条件的医院可以谨慎选择病例，且术者需要有坚实的玻璃体视网膜手术基础。近年马志中等采用自体带脉络膜毛细血管的RPE-Bruch膜复合体移植治疗21例出血性AMD，平均随访20.35个月，视力从ETDRS视力表术前的28.65 ± 23.99提高到术后47.76 ± 17.22；在12个月时微视野检查有7只眼获得中心固视。末次随访，14只眼（82.35%）的移植片保持色泽正常，无脱色素现象。3只眼（14.29%）发生增生性玻璃体视网膜病变，1只眼（4.76%）新生血管复发。

4.TTT治疗

采用波长810nm、低强度、大光斑、长曝光时间的半导体红外激光经瞳孔照射病变区，脉冲激光的热能输送到脉络膜和RPE层，可使照射区温度升高5～10℃，达到封闭CNV的目的。这种方法的优点有：具有高组织穿透性；不易被眼组织屈光介质吸收；因红细胞和叶黄素对这种激光吸收少，故它可穿过视网膜前或视网膜下的出血区域并减少对视神经纤维层的损伤。与传统的激光光凝不同，TTT由于温度升高较为温和，因此对邻近组织损伤不大。传统的激光光凝使局部温度在极短期内升高42℃。因此不仅CNV受到破坏，被照射区CNV邻近的组织也受到破坏。TTT的治疗原理可能是使血管内血栓形成或促使细胞凋亡，或者是由于温度抑制了血管生成因子的作用。虽然目前认为TTT治疗对正常组织没有太大的损害，然而TTT治疗毕竟是一种非特异性的治疗，它既作用于病变组织，也必然会作用于病变周围的组织。因此，TTT是否会对正常组织有长远的晚期反应，现在还不能肯定。TTT治疗已显示出较好的疗效，但临床广泛开展TTT治疗还需大规模的前瞻性随机对照试验等循证医学的支持。

5.PDT治疗

通过静脉注射的光敏剂（维替泊芬，Verteporfin）可选择性地与CNV内皮结合，在特定波长、低强度激光（689nm，50J/cm²，83秒）的照射下，含有光敏剂的部位发生光化学作用，造成细胞的直接损伤，包括血管内皮细胞损伤和血管内栓子形成，来达到破坏CNV组织的作用，使CNV闭塞。这种治疗的一个重要优势在于它能够选择性的破坏CNV组织，CNV周围的视网膜和脉络膜组织可能会受到一些微小的影响，因此其功能尚可维持，更适用于中心凹下CNV的治疗。AMD光动力治疗（treatment of age-related macular degeneration with photodynamic therapy，TAP）研究组组织多中心、双盲、随机对照试验观察PDT治疗609例AMD患者的效果。研究结果显示，PDT治疗组患者1年内的视力、对比敏感度和FFA检测指标均明显优于安慰剂组。1年后随访，PDT治疗组61%的患者和安慰剂组46%的患者视力下降小于三行，提示PDT治疗可明显减轻CNV引起的视力损害，可以预防AMD患者的视力和对比敏感度丧失。该研究组还提出PDT对典型性CNV的治疗效果最好，对隐匿性、面积较小的CNV治疗效果尚满意。维替泊芬光动力疗法（verteporfin in photodynamic therapy，VIP）研究组进行的多中心随机临床试验，探讨了使用维替泊芬的PDT治疗提高视力的影响因素，认为患者治疗前视力及CNV范围大小是影响视力预后的重要因素。近来VIP提出，应该对隐匿性CNV患者和早期虽有较大面积CNV但无明显视力受损的患者进行持续观察，当他们出现视力迅速下降时应考虑PDT治疗。同时，上述两项研究也显示出PDT疗法的不足，它只能选择性地破坏CNV，却不能从根本上去除CNV的病因；一次治疗可闭塞的CNV病变范围有限；易复发，需多次反复治疗。PDT治疗的不良反应包括RPE撕裂、RPE萎缩、急性视力严重下降、黄斑裂孔、“热点”产生和光过敏等。我国于2000年6月采用PDT治疗CNV，并完成了多中心、开放性、非对照临床试验，结果表明，PDT对中心凹下CNV疗效较好。其缺点在于治疗费用高、需长期随访治疗和患者对其疗效认可度有限。

6.药物治疗

药物作为单一或辅助手段为AMD防治开启了新的契机。目前治疗AMD的药物主要有VEGF抑制剂和皮质类固醇激素等。

（1）VEGF抑制剂

最先用在临床上治疗湿性AMD的VEGF抑制剂有两种：①Pegaptanib（商品名为Macugen），是一种RNA寡核苷酸适体，可以阻止VEGF165与受体结合。2004年美国FDA批准Macugen应用于临床治疗，已在Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期多中心、随机双盲临床试验中证实该药的安全性和有效性。在VISION（VEGF inhibition study in ocular neovascularization）临床试验中，湿性AMD患眼玻璃体腔内注射0.3mg Macugen，2年随访结果显示视力下降延缓，未见严重的并发症。早期诊断并及时给予Macugen治疗，能够获得更好的预后视力。但近年由于其疗效问题，已逐渐淡出临床应用；②Ranibizumab（商品名为Lucentis）：是第二代人源化的抗VEGF重组鼠单克隆抗体片段（recombinant humanized antigen-binding fragment，rhuFab）。2000年该药物的安全性在灵长类动物中得到验证之后，在Ⅱ期临床试验中证实玻璃体腔内注射0.2～3mg的Lucentis对于湿性AMD患者是有效且较安全的，MARINA（minimally classic/occult trial of the anti-VEGF antibody Ranibizumab in the treatment of neovascular AMD）Ⅲ期临床试验显示1/4～1/3的患者视力改善。2012年已通过我国食品和药品管理局审批，成为我国临床治疗AMD的一种选择；③此外，Bevacizumab（Avastin）也被用于治疗CNV。该药是一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体，2004年经美国FDA批准上市后主要作为治疗晚期直肠癌和结肠癌的一线药物。用于眼部属于适应证外应用，应高度重视。目前国际上已开展多项临床研究，以验证其治疗CNV的安全性和有效性。

（2）激素类药物

大量研究证实炎症细胞、免疫球蛋白和补体C5、C5-C9复合体等参与CNV。因此，目前抗炎治疗已经成为AMD临床药物治疗的重要部分。目前用于治疗CNV的激素类药物主要是曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA），它是一种人工合成的长效肾上腺皮质激素。TA具有抗炎、降低ICAM-1的表达、抑制内皮细胞移行和血管形成的作用。自1998年以来，多项临床试验均显示其治疗AMD有良好的安全性和一定疗效。近期有研究将TA与PDT联合治疗AMD，随访发现这种联合疗法可以明显提高视力，并能降低重复治疗频率。乙酸阿奈可他（anecortave acetate）是一种人工合成并经改良的皮质醇类药物，可上调凝血酶激活物抑制剂PAI的表达，从而减少眼内新生血管内皮细胞移行和增生所需的蛋白酶。迄今为止，至少有5个临床试验对其有效性进行了验证，而2004年美国眼科学会大会公布的一年随访结果显示其疗效不及PDT。另外，乙酸阿奈可他降低风险试验（the anecortave acetate risk reduction trial）则是对其预防CNV发生的效果进行观察。角鲨胺（squalamine）是从角鲨鱼组织中提取的氨基类固醇药物，它可作用于有活性的内皮细胞，抑制生长因子的信号传递，包括VEGF和整合素的表达，以及逆转细胞骨架的形成，促进内皮细胞的凋亡。在啮齿类动物和灵长类动物的实验中均已证实其抑制新生血管生成的作用，但这种药物用于人体CNV的安全性和有效性仍需进一步研究。

药物治疗为预防AMD发生、控制病程发展提供了广阔的视角，但这种治疗仍具有局限性，至今尚无一种药物可完全有效防治CNV。很多药物需要反复注射，其继发的眼内炎、视网膜脱离、外伤性白内障和眼压升高等多种并发症不容忽视；眼底血-视网膜屏障的破坏导致药物可能进入全身循环引起不良反应；不能有效地逆转已发生的CNV。开发研制疗效更好的药物及给药途径，减少局部及全身不良反应，提高治疗后视力需要多学科交叉发展。