英文名称 ：gyrate atrophy

回旋状脉络膜视网膜萎缩（gyrate atrophy，GA）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特点是进行性、代谢性视网膜脉络膜变性，主要由鸟氨酸转氨酶（ornithine aminotransferase，OAT）缺乏引起。具有特征性的眼底回旋状病损和高鸟氨酸血症。有多种治疗方法，但效果有争议。

本病通常为常染色体隐性遗传，但也有极少数常染色体显性遗传病例的报道。目前致病基因已定位于染色体10q26，编码OAT，因缺失、插入、剪接位点碱基对改变和错义突变导致基因功能丧失。OAT是一种依赖磷酸吡哆醛（PLP）的、核编码的线粒体基质酶，OAT基因突变导致该酶缺乏，引起相应的反应产物缺乏和继发的依赖反应或过多的底物聚集，产生毒性或促使另一个反应产生毒性产物。对GA机制的推测有：

1.高鸟氨酸血症假说

患者均伴高鸟氨酸血症，视网膜和RPE线粒体内鸟氨酸浓度升高、产生毒性、诱发变性。体内和体外实验表明，高浓度鸟氨酸或它的代谢产物会对RPE细胞产生毒性。血中长期（数年以上）和高浓度（超过600μmol/L）的鸟氨酸会引起视网膜的毒性。间断的高水平鸟氨酸不会引起视网膜损害。血鸟氨酸水平恒定在250～600μmol/L不会引起视网膜损害，或者视网膜变性会非常缓慢地进展。血鸟氨酸水平在250μmol/L以下不会造成视网膜病变，短期低剂量或短暂的高剂量摄入鸟氨酸对视网膜是安全的。但也有研究表明，血中鸟氨酸升高并非引起眼部异常的直接原因。

2.磷酸肌酸（phosphocreatine，PCr）缺乏假说

因为线粒体内鸟氨酸水平上升对精氨酸-甘氨酸脒基转移酶的竞争性抑制，血浆、组织和尿中肌酸（creatine，Cr）和肌酐减少。PCr在能量代谢中有重要作用，视网膜和脉络膜内PCr储备缺乏可导致细胞功能障碍和细胞死亡。肌肉的病变可能也是PCr缺乏的结果。对GA患者基底神经节的蛋白磁共振谱分析发现脑中Cr储备减少，支持高鸟氨酸血症导致慢性Cr缺乏和视网膜、中枢神经系统和肌肉内PCr储备减少的推论。

3.脯氨酸缺乏假说

二氢吡咯羧化物（Δ¹-Pyrroline-5-Carboxylate，P5C）是鸟氨酸与脯氨酸之间的中间产物，由OAT和P5C合酶合成。生理浓度鸟氨酸对P5C合酶有抑制作用，OAT缺乏导致P5C减少。因此，在GA，形成P5C的两条通路都出现障碍。P5C水平下降导致脯氨酸合成减少或P5C的调节作用受损，视网膜细胞内脯氨酸缺乏引起眼病。在一些患者观察到脯氨酸合成减少；另有一些患者，虽然血清脯氨酸水平正常，但脉络膜和视网膜中脯氨酸缺乏可能引起回旋状脉络膜视网膜病损。

4.脱羧产物（多胺）过剩假说

鸟氨酸脱羧酶产物过多对脑、肝和肾产生毒性。

几乎所有维生素B₆不敏感的芬兰血统患者的OAT基因出现2个突变（Leu402Pro和Arg80Thr）。少见的维生素B₆敏感型患者（少于5%）是OAT基因的Glu318SLys突变的纯合子或Val332Met突变或Glu318Lys突变的杂合子。

最初是Jacobson于1888年和Cutler于1895年将此病描述为不典型视网膜色素变性，1896年Fuchs命名为目前的名称。此病极其罕见，Usher在1935年回顾了此前所有的26例病例，得出常染色体隐性遗传的结论。Kurstjens在1965年进行了大范围的回顾，世界范围内只找到44例，总结了许多典型的眼底表现。1908年Garrod提出缘于先天性代谢异常的原发性视网膜变性，这是第一种被揭示的此类疾病。1973年Simell和Takki发现了相关的高鸟氨酸血症，从代谢和生物化学角度揭示了此病的发病机制，GA成为一种有可能治疗的代谢性视网膜变性疾病。到1995年，文献统计世界上报道了约150例经生化检查证实的病例，其中约1/3来自芬兰。

根据对维生素B₆补充治疗的反应分为维生素B₆敏感型和不敏感型（详见治疗）。

高鸟氨酸血症是GA的基本特征，鸟氨酸水平是正常值的10～20倍（空腹晨起血浆鸟氨酸为400～1400μmol/L（正常为40～120μmol/L，平均60～80μmol/L）。这种代谢紊乱的最主要靶器官是眼，因此主要的病理变化发生在眼部：①眼前节：组织活检显示结膜上皮细胞和基质成纤维细胞的变化。电镜下，这些细胞内出现嗜锇颗粒（推测是脂质或脂肪滴）、高尔基体肥大伴胞内膜破裂和溶酶体堆积。角膜内皮、无色素睫状体上皮、虹膜平滑肌和睫状体细胞中的线粒体扩大、嵴断裂、并可见低电子密度的基质。②眼后节：病损区外层视网膜、RPE、脉络膜毛细血管和大多数脉络膜血管缺如。RPE缺失的区域，光感受器与Bruch膜直接接触。部分患者外颗粒层中有圆管状玫瑰花样结构，名为视网膜成管现象（retinal tubulation）。电镜下，光感受器内也有线粒体扩大、嵴断裂，但程度较轻。RPE内无线粒体异常。

组织学异常同样发生在其他组织器官：①骨骼肌：McCulloch和Marliss最早报道1名患者Ⅱ型骨骼肌纤维的肌膜下出现异常沉积、萎缩和管性聚合（tubular aggregates），此发现后来被很多研究者证实。迄今为止，所有活检标本的Ⅰ型纤维外观和数量正常。在男性患者，管性聚合还可见于周期性瘫痪、甲亢患者及酗酒者等和一些正常人，但在女性，除了GA患者，很少在其他情况下出现。管性聚合被认为是一种解毒机制或对损伤的反应，可能是肌肉变性的结果，最终所波及的纤维消失。②肝：活检发现异形的、伸长的、分段的线粒体，被认为是高鸟氨酸血症的直接结果。③白细胞：Alder异常，即所有白细胞中含有粗大的嗜苯胺蓝颗粒。

治疗旨在纠正代谢异常，然 而究竟哪种代谢改变是病因尚未明确，因此对治疗造成很大困难。目前主要通过激活OAT活性、降低血中氨基酸水平以及加速鸟氨酸由肾脏排出以纠正高鸟氨酸血症来延缓或阻止病变进展，但效果不一。治疗策略主要是饮食营养干预，如饮食限制和补充维生素B₆等。未来有望通过酶替代、基因疗法或干细胞疗法等从根本上治愈本病。

1.补充维生素B₆

维生素B₆是OAT的辅因子。补充维生素B₆可以激活残存的OAT活性，继而降低血清中的鸟氨酸水平，但仅对部分患者有效。根据患者对维生素B₆的治疗反应（标准定为血浆中鸟氨酸水平降低50%）可将本病分为两个亚型：维生素B₆敏感型和不敏感型。一般而言，治疗反应良好者较反应差者病情轻。这两种亚型可能代表了同一基因不同的等位突变。对所有新发现的GA患者要进行标准的维生素B₆反应性检测，包括体内和体外（检测体外培养的患者来源成纤维细胞的OAT活性）。

（1） 维生素B₆敏感型

只有大约5%的患者对维生素B₆治疗有反应，补充吡哆醇（维生素B₆的4-甲醇型）能够降低20%到超过50%的血鸟氨酸浓度。口服吡哆醇的剂量没有确定，需要根据患者病情改变，因为个体对吡哆醇的敏感度差异很大。剂量范围是15～750mg/d，目前吡哆醇的通常推荐剂量是300mg/d。补充吡哆醇后血清鸟氨酸水平下降的患者，长期治疗能够延缓或阻止病变进展。有报道补充吡哆醇后，血清鸟氨酸下降伴随血清赖氨酸水平正常化和P5C上升，ERG改善，视功能损失和眼底病损进展减慢。补充维生素B₆的好处是简便易行，因此患者的依从性较好。

（2） 维生素B₆不敏感型

对于体内外检测显示对补充吡哆醇无反应者，不应继续给予维生素B₆治疗。可试采用其他治疗方法。

2.限制精氨酸摄入

精氨酸是鸟氨酸的前体，对维生素B₆不敏感患者，通过限制饮食中的精氨酸含量可将体内鸟氨酸水平控制到正常或接近正常，所以限制饮食中的精氨酸是高鸟氨酸血症的一线治疗。因为精氨酸是所有天然蛋白质的组分，所以治疗中需要患者极度减少蛋白质的摄入，并将日常必需的饮食中的蛋白质替换为人工合成的包含除精氨酸之外其他所有必需氨基酸的复合物。在病例报道和非随机临床试验中，摄入半合成低蛋白、低精氨酸饮食［0.8g/（kg·d）］明显降低了血浆中鸟氨酸浓度，某些患者降到正常值的上限或稍高。长期随访发现只要坚持治疗，眼部症状和视功能损失的进展能够明显延缓，视力、视野、暗适应和ERG都有改善。最理想的是在任何可检测到的视网膜病损出现前开始低精氨酸饮食，能够延缓病变进展。但是，如果鸟氨酸水平下降幅度较小，则病情会持续进展。这种疗法主要的风险是，如果过分限制精氨酸，精氨酸和鸟氨酸水平都很低，会影响尿素循环，从而产生高氨血症。患者会出现恶心、嗜睡等症状，静脉给予精氨酸后能迅速恢复。根据经验，高氨血症的风险非常低，精氨酸限制的程度要控制在鸟氨酸水平不低于正常。因此，患者必须在严格代谢监控下进行治疗。该疗法的优点是患者可逐步达到预设的鸟氨酸靶水平。一旦达到，不但鸟氨酸水平正常，赖氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺和氨水平都可正常化。问题在于，半合成低蛋白、低精氨酸饮食限制非常严格且味道很差，患者的顺应性常常不够，仅有20%的患者能够坚持。

3.补充赖氨酸或氨基异丁酸（α-aminoisobutyric acid）

血中赖氨酸和氨基异丁酸浓度升高能够减少精氨酸和鸟氨酸在肾的重吸收，从而增加精氨酸和鸟氨酸经泌尿排泄。长期口服赖氨酸4～5g/d对高鸟氨酸血症的效果报道不一，有的降低20%～40%，有的没有明显作用。另报道，口服赖氨酸10～15g/d可有效减少血浆鸟氨酸浓度21%～31%，每天15g比10g更有效。口服赖氨酸可能是其他疗法的有效补充，能够增强吡哆醇补充和低蛋白饮食降低鸟氨酸的效果。但是，赖氨酸治疗并不适用于正在进行半合成低蛋白、低精氨酸饮食的患者，在这样的饮食中添加赖氨酸可能导致精氨酸缺乏，引起高氨血症，损害免疫系统和产生其他副作用。对大剂量补充赖氨酸的长期安全性还没有系统的研究，但是，目前的证据提示长期每天补充3～6g赖氨酸很可能是安全的。虽然这个范围的剂量对于降低血清鸟氨酸浓度的效果没有较大剂量好，但可能还是有一些益处的。目前的各项研究尚未观察眼部情况的变化。氨基异丁酸仅用在血浆鸟氨酸浓度较高时，鸟氨酸浓度下降时疗效也下降，因此不适用于长期控制鸟氨酸水平，尚未实际应用。

4.补充脯氨酸

每天补充2～10g脯氨酸，随访2～5年中，病情进展停止或进展的程度比预想的缓慢，未报道副作用。应当注意的是，某些患者的血浆脯氨酸浓度是正常或升高的，尚不知对于这些患者，补充脯氨酸是否合适。当考虑对患者补充脯氨酸，应该测量血浆脯氨酸浓度，并且综合考虑。

5.纠正Cr缺乏

推测Cr水平降低损害了能量代谢，从而引起视网膜脉络膜萎缩和肌肉异常。对GA患者补充1.5gCr/d（正常成年人每日需要2g）5年，在治疗结束时，骨骼肌形态学（Ⅱ型肌纤维萎缩和管性聚合）有明显改善，治疗中断后肌肉萎缩复发。Cr补充并不能减缓或阻止脉络膜视网膜病变。治疗失败的原因可能有：补充量不够、Cr不能通过血-眼屏障、眼和肌肉的改变是不同机制引起。此治疗不影响鸟氨酸水平。Cr补充对神经病变无效。

6.未来的治疗

（1） 酶置换

对于先天性代谢障碍是很好的策略，但还有很多未解决的问题，包括分离并纯化足够的酶、可能的免疫反应等。

（2） 基因疗法

利用病毒和质粒将功能性人类OAT基因导入体细胞，从而增加OAT。但实验中观察到载体产生的毒性和过高的OAT活性引起线粒体破裂。

（3） 去除毒性鸟氨酸

体外培养的表达OAT的上皮角质细胞能够代谢鸟氨酸，将这种皮肤移植给GA患者有望保持血浆鸟氨酸在正常范围。

（4） 治疗效果评估

几乎所有GA患者有中度视力下降，存留中心40°或更少的视网膜，周边视网膜和脉络膜完全缺失，ERG熄灭，呈单相暗适应曲线，没有治疗能够恢复病损区的视功能。因此，必须在随访期内谨慎检查。此外，此病的自然病程需长期记录，而且其罕见性和临床症状进展的多样性使得评估困难。目前的证据已经证明精氨酸限制疗法和维生素B₆补充（在维生素B₆敏感型）降低鸟氨酸的策略对延缓病变进展有一定效果。