英文名称 ：large vestibular aqueduct syndrome

前庭水管（vestibular aqueduct，VA）扩大，且伴有感音神经性听力损失等症状者，称为大前庭水管综合征（large vestibular aqueduct syndrome，LVAS）。本病属内耳的一种先天性畸形。随着影像学的进步和人工耳蜗植入术的开展，本病的检出率有了增加。

一、前庭水管的解剖

vestibular aqueduct曾被译为前庭导水管，前庭小管，现统称为前庭水管。前庭水管是一微小骨管，长约10mm。位于颞骨岩部中，呈逆转的J形。可分为近侧段和远侧段两部，两段之间的交汇处称峡部，该处最为狭窄，呈90°~130°的交角。近侧段较短，长约1.5mm，开口于前庭的内侧壁；远侧段较长，末端开口于岩锥后面的内淋巴囊裂之底部，称外口。内淋巴管从椭圆囊开始分出后即行走于前庭水管内，末端逐渐扩大成囊状，称内淋巴囊，囊的皱褶（rugosa）部仍位于骨管内，其余大部分则伸出外口达内淋巴囊裂内。前庭水管的发生、发育和内淋巴管有关。内淋巴管和耳蜗、前庭于胚胎第4周从听（耳）囊发生，在胚胎第5周达到最大径，约在胚胎第20周时，除内淋巴管外的内耳膜迷路已发育成熟，而前庭水管在胚胎的中、晚期直至生后3~4岁时发育方始成熟。前庭水管扩大可能因胚胎早期的发育受阻，此时，多伴有内耳的其他畸形；也可能于胚胎晚期至出生后3~4岁前发育障碍，这可能与单纯性大前庭水管的发生有关。

二、命名和分类

Valvassori和Climis（1978）在颞骨断层摄影中，首次发现前庭水管存在异常扩大的现象，将其命名为大前庭水管（large vestibular aqueduct，LVA），以后，由于在颞骨的放射学检查中发现，前庭水管扩大常合并耳蜗和（或）半规管畸形，如Mondini畸形、前庭池扩大、半规管壶腹扩大等，因此曾认为，大前庭水管只是Mondini畸形的一种变异，并未将其列为一种独立的疾病。直至1989年Jackler和De La Cruz根据放射学检查，其中特别是颞骨高分辨率CT检查，并结合临床和听力学测试结果进行分析后方提出，若前庭水管扩大且合并耳蜗的其他畸形，应统一列为耳蜗的先天畸形，当大前庭水管不合并内耳其他畸形而单独存在并有听力障碍时，应称为LVAS。同年，Levenson等提出了单纯型大前庭水管的概念，称为isolated large vestibular aqueduct syndrome。1995年，Okumura等将LVAS分为两个亚型，即合并耳蜗畸形的LVAS和不合并耳蜗畸形的LVAS。又由于MR观察到，大前庭水管常合并内淋巴囊扩大，建议将本病称之为“大内淋巴管内淋巴囊综合征”（Large endolymphatic duct and sac syndrome），但很少有人采用。

EVAS致病与SLC26A4基因突变密切相关。SLC26A4基因突变表现出广泛的等位基因异质性，目前报道的SLC26A4基因突变已达300余种，其中以错义突变最为常见，还包括无义突变、剪切点突变、移码突变等形式。不同种族人群的SLC26A4基因突变谱不同。其大部分突变导致的氨基酸变化位于12个跨膜区pendrin蛋白模型中的C末端，提示这一区域是pendrin的重要功能域。

Reardon等报道，在家族性前庭水管扩大的患者中SLC26A4基因突变检出率高于散发病例。在前庭水管扩大或Mondini畸形患者中，82%多发患者家庭和30%单发患者家庭能检测到SLC26A4基因突变。Tsukamoto对日本人群中的42个家系研究发现，在10个典型Pendred家系中的9个（90%）和32个EVAS家系中的25个（78.1%）发现了突变。

SLC26A4基因的热点突变区域（外显子7、8、19、3、10）突变检出率在中国大陆不同种族和地区间的耳聋患者中有所不同。河南省位居第一，检出率为31.58%，甘肃、河北、湖北、陕西和黑龙江省的检出率分别为26.32%、25%、18.75%、18.37%和16.67%，广西壮族自治区、西藏自治区和贵州省的SLC26A4突变检出率最低，分别为3.3%、5.08%和5.4%。在广西壮族自治区90例入组患者中没有发现双等位基因SLC26A4突变，西藏自治区仅在汉族患者中检测到双等位基因SLC26A4突变。

Yazdanpanahi对伊朗121个家系进行研究，包括60个无关联的散发耳聋患者和61个无关联的常染色体隐性遗传性耳聋家系。61个耳聋家族中的7个（11.5%）与SLC26A4基因突变相关。此外，60例无关联的散发耳聋患者中有5例（8.3%）被诊断为SLC26A4基因突变致聋。

对遗传性非综合征型耳聋的荟萃分析显示：SLC26A4的双等位基因突变在白种人耳聋患者中占2%～3.5%，但在东亚患者中占5.5%～12.6%。在前庭水管扩大患者中，SLC26A4基因突变检出率分别为：中国96%，日本78.1%，韩国92.31%；高加索人的检出率为40%。SLC26A4基因目前被认为是仅次于GJB2基因、第二位非综合征型耳聋致病基因。

SLC26A4基因p.H723R和c.919-2A>G突变是亚洲人群中SLC26A4基因最常见的突变类型。在EVAS患者中，日本（51.0%）和韩国（60.2%）p.H723R突变检出率最高；蒙古国c.919-2A > G的检出频率为62.5%。在中国的EVAS患者中，大陆和台湾c.919-2A>G的检出频率分别为61.6%和76.7%。对c.919-2A>G突变位点周围的单核苷酸多态性（SNP）分析表明该突变来自共同的祖先，为创建者突变，但也不排除此位点是热点突变的可能性。p.V239D是土耳其（33.3%）和巴基斯坦（35.6%）EVAS患者最常见的突变。然而，上述突变在白种人群体中没有检测到或非常少见。c.1001+1G>A、p.V138F、p.T416P、p.L236P和p.G209V突变在白种人群中普遍。c.1001+1G > A突变是欧洲国家最多见的突变。p.V138F突变在白种人为主的国家中最为普遍：德国66.7%、捷克斯洛伐克18.0%和丹麦17.3%。p.T416P、p.L236P和p.G209V突变主要在丹麦（20.0%）、英国（23.1%）和法国（14.3%）中发现。在白种人群体中发现的大多数突变在亚洲或中东人群中没有发现。显然，亚洲人群中发现的SLC26A4突变谱与白种人群体中的SLC26A4突变谱完全不同。

SLC26A4基因属于离子转运体26A家族（solute carrier family 26A，SLC26A），该家族基因编码离子转运相关蛋白。SLC26A4基因最早由Everett通过位置克隆的方法发现，位于人类染色体7q31，含有21个外显子，编码含有780个氨基酸的蛋白质pendrin。在内耳中，pendrin蛋白维持内淋巴液的离子平衡，介导Cl⁻/HCO₃⁻的转运，这种离子交换功能似乎在胚胎早期和出生后早期的内耳发育中至关重要。Pendrin介导HCO₃⁻进入内淋巴液，Pendred综合征患者可能由于内淋巴液中HCO₃⁻的缺乏而造成pH偏低影响听力。有假说认为pendrin蛋白功能受损将造成以下功能障碍：①促进内淋巴液体积逐渐增加，随后是膜迷路和周围骨结构的扩大；②内耳感觉细胞变性，表现为重度感音神经性耳聋，且耳聋的严重程度可能与SLC26A4等位基因突变数量相关。研究发现，在哺乳动物SLC26A4基因突变导致的功能异常的pendrin蛋白滞留于胞质内质网，正常的蛋白胞膜定位过程受阻可能是Pendred综合征的主要发病机制。Pendrin蛋白定位异常，碘离子转运功能完全或部分丧失是甲状腺表型的原因。

放射学检查包括颞骨高分辨率或螺旋CT扫描，内耳MRI；内耳影像三维重建在诊断中有重要作用。

颞骨CT应取轴位，层厚及层距为1~1.5mm。在外半规管层面或其相邻的上、下层面中，可见前庭水管和外口，正常情况下，它位于岩骨后缘，仅为一浅而微小的骨性切迹。前庭水管扩大的放射学诊断标准为：在半规管总脚至前庭水管外口总长度的1/2处，其内径≥1.5mm；大前庭水管的CT特点为：岩骨后缘的外口扩大，如一深大的三角形缺损区，其边缘清晰、锐利，内端多与前庭或总脚“直接相通”，前庭水管之最大径＞1.5mm。MRI内耳水成像可清晰显示扩大的内淋巴管和内淋巴囊。

根据EVAS患者听力损失程度和时期选择有效的治疗方案。在语言形成的关键期，尽量保护残余听力，帮助患儿形成良好的听觉和言语能力。患者突然听力下降后尽早按照突发性聋治疗，治疗原则是改善内耳循环、应用糖皮质激素和神经营养药物，多数患者经过及时的治疗，听力可恢复到或接近下降之前的水平。对于听力达到中度或中重度的EVAS患者，可用助听器辅助听力，助听器效果不佳者应早期考虑人工耳蜗植入。对于听力已达重度或极重度的EVAS患者，尚无有效的治疗方法，早期人工耳蜗植入对于语言学习期的EVAS患儿言语的发育形成十分重要。不建议在听力下降后反复药物保守治疗而错过耳蜗植入良好时机。微创人工耳蜗植入术可以保护残余听力。

发生突聋时，治疗方法与特发性突聋相同。有些患者亦可自愈。亦有虽经治疗而听力不能恢复者。

关于手术治疗的问题，目前的看法尚不完全一致。曾有内淋巴囊-蛛网膜下腔和内淋巴囊-乳突腔分流术的报告，但疗效不一，理想的不多；大前庭水管不是人工耳蜗植入术的禁忌证，但应警惕术中可能出现井喷。

多数EVAS患者的听力具有波动性，听力下降前有感冒、发热、头部轻微碰撞等诱发颅内压增高的因素。因此，一旦EVAS的诊断成立，即应告诉患者或其家长，尽可能减少或避免感冒、发热、头部碰撞，避免参加竞赛性体育项目，尤其避免举重、潜水等，避免用力擤鼻、吹奏乐器等，并防止情绪的过分激动。