英文名称 ：hereditary deafness

遗传性聋（hereditary deafness）的病理基础是：由来自亲代的致聋基因，或新发生的突变致聋基因所导致的耳部发育异常，或代谢障碍，以致出现听功能不良。遗传性聋既有因外耳、中耳发育畸形引起的传导性聋，亦有因内耳发育不全等所致之感音神经性聋，其中，感音神经性聋在遗传性耳聋中占有重要的位置。Resender等（2001）估计，在先天性聋中大约50%是由遗传因素引起的。在欧美国家，儿童的遗传性感音神经性聋的发病率约为1∶2000～1∶6000。在成人，遗传性感音神经性聋至少占这种耳聋总数的20%。近数十年来，随着分子生物学，遗传学和医学遗传学的迅速发展，遗传性聋的基因研究已经有了长足的进步，取得了不少成果。目前发现，人类基因组中有200个基因与耳聋的关系密切。在综合征性耳聋中，已经定位的与耳聋相关的基因约为100个，其中60多个已被克隆；在非综合征性耳聋中，已定位的基因也约有100个。

1.按遗传方式的分类

遗传性聋大多通过核基因遗传，少数与线粒体基因有关。遗传基因位于常染色体上者称常染色体遗传；位于性染色体上则称性连锁遗传。无论是常染色体遗传或性连锁遗传，均可分为显性遗传和隐性遗传2种。

（1）常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance）（DFNA）：凡遗传基因位于常染色体上，并由显性基因控制的遗传，其传递方式称常染色体显性遗传。如双亲之一是杂合子（heterozygot），子女中约有1/2是发病个体，另1/2则完全正常，且不遗传。在有些杂合子，可能由于受到修饰基因等因素的影响，其有关疾病的症状可以不表现出来或表现程度有差异，从而出现不完全的外显率，尽管如此，但其后代的发病机会仍为1/2。目前认为在遗传性聋中，由这种遗传方式传递的非综合征性约占10%～20%，耳聋大多表现为出生后才发生的进行性听力下降，且以高频下降型为主，少数伴有眩晕。其中已有不少已经定位和或克隆。

（2）常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance）（DFNB）：遗传基因位于常染色体上、由隐性基因控制的遗传，其传递方式称常染色体隐性遗传。在杂合子，这种遗传不会表现相应的症状，只有在纯合子时，方出现症状。隐性遗传性聋患者，往往双亲的听力正常，患病个体在其全部子女中占1/4，男女发病的机会相等。近亲婚配者，后代发病的风险增加。由这种遗传方式传递的非综合征性遗传性耳聋约占75%～80%，大多为重度或极重度性聋，且出生时即聋，故为语前聋。

（3）性连锁遗传（sex chromosome linked inheritance）（DFN）：由于Y染色体不携带完全的等位基因，故耳聋的遗传基因主要位于X染色体上，随X染色体传递。目前发现，非综合征性感音神经性聋中，X-联锁遗传约占1%，Y-连锁遗传甚少。性连锁遗传既可为显性遗传，亦可为隐性遗传。隐性遗传者，子女中男性发病率为1/2，女性若为纯合子则受累，否则女性仅为疾病遗传基因的携带者。所以在几代人中男性患者的疾病基因常由女性携带并交叉遗传而来。显性遗传者，若母亲患病，子女中约有1/2人发病；如父亲为患者，则全部女儿均患病。Y-连锁遗传（DFNY基因座位为DNFM）。

2.按病变位置分类

（1）病变位于外耳和或中耳，引起传导性聋，如外耳道狭窄或闭锁、听小骨畸形、耳硬化症等。

（2）病变位于内耳，引起感音性聋。

病变累及外耳和或中耳和内耳者，则引起混合性聋。此型比较少见。

3.按发病时间分类

（1）先天性遗传性聋（congenital genetic deafness）：耳聋于出生时即已发生的遗传性聋，属先天性遗传性聋。

（2）遗传性进行性聋（genetic progressive deafness）：出生时听力正常，而于出生后某一年龄阶段方始出现进行性听力下降，最后发展为严重的耳聋。

4.按伴发疾病的有无分类

（1）非综合征性聋（nonsyndromic hearing impairment，NSHI）：耳聋为发病个体惟一的遗传性疾病，其他器官无遗传性损害，约占遗传性聋的70%。

（2）综合征性聋（syndromic hearing impairment，SHI）：患者除遗传性聋外，尚伴有身体其他器官的遗传性疾病，如眼、骨骼系统、神经系统、肾脏、皮肤、内分泌系统、代谢性疾病等。临床上，根据受累器官和病变部位的不同而称为各种综合征。据统计，这种综合征约有400余种，约占遗传性感音神经性聋的30%。

（一）非综合征性感音神经性聋

遗传性非综合征性感音神经性聋大多为先天性，出生时即有耳聋，且多为重度或极重度聋。少数出生时听力正常，于生后某一年龄阶段方始出现进行性听力下降，称为迟发性感音神经性聋。这种迟发性的进行性感音神经性聋可分为高频下降型、低频下降型、中频下降型和早发型4型，以高频下降型较多见。但无论为哪一型，随着耳聋的进行性加重，各型其他频率的听力也将逐渐受损，最终发展为重度聋。

非综合征性感音神经性聋大多通过常染色体隐性遗传的方式传递，也有少数显性遗传或性连锁遗传。常染色体隐性遗传在非综合征性感音神经性聋中约占75%～80%。目前的研究证明，在常染色体隐性遗传性聋中，约有40%～50%与编码缝隙连接蛋白Connexin-26（Cx-26）基因，即GJB₂（gap junction beta 2）基因突变有关。该基因定位于13q11-12，已于1993年被克隆。在GJB₂突变中，235delC是最多见的突变。由于它是第1个被发现的与常染色体隐性遗传（DFNB）性聋有关的基因，故又名为DFNB₁基因。目前研究认为，它是东亚人种中（包括中国人）最常见的致聋突变基因。戴朴等（2006）对我国18个省市聋校学生中非综合征性聋流行病学的研究报告中称，在1680例GJB₂基因235delC突变筛查中发现突变率为18.10%。并认为各地区间检出率差异较大。该基因还与少数常染色体显性遗传性聋有关。

编码缝隙连接蛋白30（Connexin-30，Cx-30）基因，即GJB₆基因突变也与非综合征性感音神经性聋有关，但是它在不同人种和地区的出现频数不尽相同。在我国这种突变较少见，而GJB₆D13S18突变在欧美人群却比较多见。

我国夏家辉教授等（1998）报告了中国两个常染色显性遗传性非综合征聋家系存在GJB₃（connex-31，Cx-31）基因突变。

缝隙连接是相邻两个细胞间的通道，由6个连接蛋白（Cx）组成，电离子、信使分子和代谢物质通过该通道可直接在相邻的两个细胞间转运。Cx在胚胎发育，形态构建及功能调节中具有重要意义。缝隙连接可能在耳蜗K⁺循环中起重要作用。Cx基因突变可能使内耳K⁺循环遭破坏，而影响声-电转导过程。但是Cx基因突变导致耳聋的确切机制尚待深入研究。

此外，与非综合征性耳聋相关的基因及其位点还有不少，如myo7，myo15a，myo6，WFS，COCH，SLC26A4，tecta以及线粒体DNA（mtDNA）突变等。其中SLC26A4和mt DNA 12SrRNA A1555G也是目前我国发现的较常见的突变基因之一。

目前的研究表明，一种致聋基因可以和不同的遗传性聋有联系，一种遗传基因不仅对应一种遗传方式，还可对应一种以上的遗传方式；不同致聋基因的功能也各不相同。因此，对遗传性聋奥秘的揭示，目前还处于初级阶段。随着医学遗传学研究的不断深入，未来还可能有更多新的致聋基因被发现。

（二）遗传性综合征性聋

1.颅面骨发育不全（craniofacial dysostosis）综合征

又称Crouzon病。常染色体显性遗传。可能由于颅骨骨缝过早融合之故，患者之脑颅及面颅骨发育不全。表现为颅面骨形态异常，颅小、头短，上、下颌骨发育不良，眼距过宽、突眼，鹦鹉鼻等。并常伴有智力障碍。本病约1/3伴发传导性聋，多由中耳畸形引起，如锤骨头与上鼓室外侧壁融合，镫骨与鼓岬融合、固定，前庭窗全部或部分骨封，蜗窗龛狭小。此外尚可合并外耳道狭窄或闭锁，鼓膜缺如。由于颅底骨质发育不全，岩骨的发育受其影响，以致中耳和内耳的位置可能倾斜，面神经管亦可异位。

2.颌面骨发育不全（mandibulofacial dysostosis）综合征

又称Treacher-Collins综合征或Frances Chetti-Klein综合征。1900年Treacher-Collins首先描述了2例有关综合征，1940年Tronces Chetti-Zwahten-Klein详细描述了本病。为常染色体显性遗传。最常见的表现为颧骨、上颌骨和下颌骨发育不全，眼睑畸形，睑裂斜位等（不伴眼畸形者，称为耳-下颌发育不全（oto-mandibular dysostosis）。可伴有耳廓畸形（如小耳）、外耳道狭窄或闭锁，或外耳道深部有骨板闭锁、鼓室狭小或未育，或上鼓室骨封、听小骨畸形、鼓膜张肌、镫骨肌缺如、鼓窦甚小或消失和乳突多呈坚质型。如合并内耳畸形，常为前庭受犯，但内耳及面神经极少受累，有时咽鼓管口可有畸形。偶伴后鼻孔闭锁、隐睾、先天性心脏病及智力低下。本畸形与TCOF基因突变有关（郝瑾等，2006）。

3.颈-眼-耳发育不全（cervical oculoacoustic dysplasia）综合征

又称Duane综合征。属常染色体显性遗传。表现为颈椎畸形（椎体融合）、颈短、外展麻痹及眼球陷没。耳部畸形主要在外耳和中耳，如小耳、外耳道闭锁、听小骨融合、镫骨与前庭窗脱离，前庭窗膜性闭锁。也可出现内耳畸形。

4.成骨不全（osteogenesis imperfecta）综合征

以蓝巩膜，脆骨症和耳聋（传导性，混合性，感音神经性）为特征，可分为2型：

（1）先天性成骨不全：为常染色体显性遗传，但外显率不高。有些胎儿可于宫内发生骨折，颅骨骨折是造成宫内死亡的常见原因。

（2）延迟性成骨不全：为常染色体隐性遗传。进行性听力下降一般开始于青春发育期以后。高发病年龄为30～40岁。耳聋开始为传导性，以后可发展为混合性及感音神经性。Schuknecht发现患者耳部病变位于前庭窗区，该区有新生的含有丰富血管的海绵状骨质，如耳硬化症。

小儿时期即开始出现进行性听力下降的成骨不全称为Van der Hoeve综合征。

5.眼-耳廓发育不全综合征

眼-耳廓发育不全（Goldenhar syndrome，Dysostosis oculo-aculo auricularis）以眼部畸形或皮样囊肿、副耳廓及先天性耳前瘘管为主要表现。耳前瘘管开口于口角与耳屏之间，即上颌突与下颌突融合线上。眼部畸形可表现为睑裂、虹膜裂、白内障等。尚可伴有颈椎畸形、耳部畸形、巨口畸形及下颌骨发育不全等。也可发生中耳畸形。先天性聋为半规管变形及前庭扩大。亦可有外耳道闭锁，鼓室骨封、鼓骨未发育及小听骨畸形。

6.Marfan综合征

为常染色体显性遗传。患者身材高，脊柱侧凸，长指（趾），肌张力下降，有晶体脱位倾向，可合并心脏病，特别是主动脉瘤。耳聋呈传导性、混合性或感音神经性。

7.腭裂、颌小及舌下垂综合征（syndrome of cleft palate，micrognathia and glossoptosis）

又称Pierre Robin综合征。可为常染色体显性遗传，亦可因妊娠早期（第3、4个月）母亲感染疾病所致。表现为腭裂、颌小畸形、舌下垂，马蹄内翻足、髋部脱位，并有头小畸形、脑积水、智力低下等。耳部畸形则表现为耳廓低位、杯状耳、鼓室未育、镫骨足板及足弓增厚；尚可合并内耳发育不全，如耳蜗中、顶周交通，蜗轴发育不全，内耳道狭窄等，故耳聋可为传导性或混合性。

8.软骨发育不全（achondroplasia）综合征

又称侏儒症（dwarfism）。本病虽属常染色体显性遗传，但约有3/4病例系由基因发生新的突变所致。发病率随父母妊娠时的年龄增高而增加。主要表现为头大，躯干小；听小骨可与鼓室骨缘融合，尚可伴有耳蜗畸形。耳聋多为传导性。有易患分泌性中耳炎的倾向。

9.尖头并指（趾）畸形（aerocephalosyndactyly）综合征

又称Apert综合征。可为常染色体显性遗传，亦可为基因发生新的突变的结果。患儿头颅高耸、前额扁平、上颌骨发育不全、硬腭高拱、鞍鼻、并指（趾）。伴有程度不等的传导性聋，术中可见镫骨足板固定。

10.耳-腭-指综合征（otopalatodigital syndrome）

为性连锁遗传。额骨及枕骨隆凸、下颌及腭骨发育不全、短指、棒状指伴智力发育不全。耳屏过低、小耳、听骨链畸形。

11.21-三体（trisomy 21）综合征

染色体的先天性异常表现为染色体的增多或染色体的减少、缺损。染色体增多者，即在某一对染色体中增加了一个额外的染色体，由原来的两个染色体一组变为三个一组，故称为“三体综合征”。三体综合征可分为3类：即13-三体综合征（Patan综合征），18-三染色体综合征（Edwards综合征）和21-三体综合征（Down综合征，先天性愚型）。Down综合征有一额外的第21号染色体。该病在新生儿的发病率为1∶600，母亲妊娠时的年龄愈大，发病率愈高。临床上本专科的主要表现为：反复发作的上呼吸道感染，如鼻窦炎、中耳炎等；外耳道比较狭窄，听骨链有异常；亦可伴有耳蜗发育异常。

12.先天性短颈畸形（brevicollis）综合征

又称Klippel-Feil综合征，先天性颈胸椎骨性连接（congenital synostosis of cervicothoracic vertebrae）及先天性斜颈等。由Klippel和Feil于1912年首先描述。为常染色体显性遗传，但外显率不高；有些为常染色体隐性遗传。女性较为多见。患者有2个或2个以上的颈椎互相融合，甚者全部颈椎融合成一整块，胸椎亦可受累，环椎可与枕骨融合。颈短，可给人以头部似乎直接位于胸部之上的错觉，头部运动受限，但为无痛性，可伴有脊柱裂，低发际。耳蜗发育不全，如Mondini畸形等，内耳道可能畸形。耳聋呈感音神经性聋，如合并外、中耳畸形，耳聋为混合性。

13.耳聋、视网膜色素变性综合征

又称Usher综合征。为常染色体显性或隐性遗传，亦可为性连锁遗传。本病的主要特点为感音神经性聋，合并进行性视网膜色素变性，亦可伴有眩晕和癫痫。耳蜗底周螺旋器萎缩，血管纹有不规则变性；由于网膜色素沉着，视野逐渐变小。根据耳聋的严重程度和前庭受累情况，本病可分为2个临床亚型：①Ⅰ型：耳聋严重，前庭功能低下；②Ⅱ型：中度耳聋，前庭功能正常。有报告称，与本综合征相关的基因分别定位于1q32区，11q（Kimberling，1990）以及11p，14q（Somith，1992；Kaplan，1992）。眼科检查是诊断本病的重要方法之一。

14.额部白化、鼻根增宽、耳聋综合征

本病又称Waardenburg综合征。是最常见的综合征之一。属常染色体显性遗传，亦可为隐性遗传或性连锁遗传。基本症状为：患者前额有一束白发或头发全白，眼眦异位、鼻根部扁平、鼻梁增宽、鼻翼发育不良、球状鼻、虹膜异色、睑裂细小、浓眉、连字眉，耳聋出现于单耳或双耳，为中度或重度感音神经性聋；前庭功能减退。本综合征可分为4个亚型：Ⅰ型：除上述基本症状外合并内眦外移，耳聋发生率约为25%～58%。Ⅱ型：基本特征中内眦无外移，可出现单侧上睑下垂，耳聋发生率较高，约50%～87%。Ⅲ型：合并上肢畸形，余同Ⅰ型。Ⅳ型：伴巨结肠、胃肠闭锁、先天性心脏病。临床亚型不同，其分子遗传学的特点亦不相同。目前发现了5个与本病相关的致病基因：PAX3、MITF、EDNRB、EDN3及SOX10。

15.甲状腺肿耳聋综合征

又称Pendred综合征。患者有严重的先天性感音神经性聋，合并碘代谢障碍，5～10岁以后逐渐出现甲状腺肿大，20～30岁时最重，56%甲状腺功能低下。患者多在出生后数周或数月听力急剧下降，1～2岁时听力损失明显，患者可伴Mondini畸形。为常染色体隐性遗传。致病基因为PDS（SLC26A4）基因。前庭水管扩大综合征患者亦可检出与此相同的致病基因。

16.Franconi综合征

常染色体隐性遗传。表现为先天性贫血、皮肤色素沉着、骨骼畸形和智力低下。感音神经性聋为缓慢进行性，高频首先受损。

17.生殖腺畸形（gonadal dysgenesis）综合征

又称Turner综合征。为性染色体畸变。表现为生殖腺畸形，合并两侧对称性感音神经性聋，亦可出现外耳及中耳畸形。

18.耳聋、心电图异常综合征

又称Jervell and Lange Nielsen综合征。两侧重度感音神经性聋，合并先天性心电图异常，特别是Q-T延长，患者多在20岁以前死亡。约半数为常染色体隐性遗传。

19.Alport综合征

患儿在10岁以前出现血尿、蛋白尿、高血压，约50%患者在10岁左右开始出现两耳高频下降型感音神经性聋，缓慢进行性加重，但在中年以后听力基本稳定。两耳常听力不完全对称，也可出现平坦型听力曲线。并有眼部前锥形晶体、黄斑周围视网膜斑、黄斑周围融合斑、白内障等。眼部症状多在肾功能不全以后出现，故在儿童期极少见。男性多在40岁以前死亡，女性预后稍好。有关病因尚有争论。肾脏病变为遗传性，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型Alport综合征为性连锁显性遗传，Ⅴ型和Ⅵ型属常染色体显性遗传。颞骨病理检查发现，主要病变为耳蜗毛细胞及血管纹退行性变。个别作者报告螺旋神经节细胞有缺失。

20.Refsum病

为常染色体隐性遗传。视网膜色素变性，合并周围神经病变及小脑性共济失调。进行性感音神经性聋通常开始于10～20岁。

21.Norrie综合征

为性连锁隐性遗传。表现为进行性视力下降、智力低下，约1/3患者有进行性感音神经性聋。

1.对遗传性传导性耳聋，大多可通过手术进行治疗，提高听力。

2.目前对遗传性感音神经性聋尚无有效的治疗方法。有残余听力者，可根据具体情况，佩戴适当的助听器，有适应证者作人工耳蜗植入术。

3.广泛开展遗传学咨询活动，大力宣传优生优育，使人们认识到提高人口素质的重要性。

4.在完善基因诊断的基础上，开展遗传性聋的产前诊断，有可能降低其发病率。