英文名称 ：Langerhans cell histocytosis

中文别名 ：组织细胞增生症-X;Letterer-Siwe病;Hand-Schuller-Christian病;孤立性嗜酸性粒细胞肉芽肿

朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是朗格汉斯细胞的肿瘤性增生，可表达CD1a、S-100、CD207/langerin，超微结构可见Birbeck颗粒。该病过去曾被称作“组织细胞增生X”和“Letterer-Siwe病”、“Hand-Schuller-Christian病”和“孤立性嗜酸性粒细胞肉芽肿”等。

原因不明，可能与病毒感染、机体的免疫功能有关。成人的肺部LCH与吸烟有关。

发病率约5/100万，多数发生在儿童，男性多见（男女性别比3.7∶1）。白人多见，黑人罕见。在同卵双胞胎中表现出显著的家族聚集现象，而在异卵双胞胎和非直系亲属中这一现象并不明显。播散性LCH和急性淋巴母细胞性白血病有一定相关性。也可能与新生儿感染、接触溶剂和缺乏婴儿期接种有一定的关系。LCH也与恶性淋巴瘤相关。发生在成人肺部的LCH几乎都与吸烟有关，可能是有别于经典型LCH的另一类独特疾病。

肺LCH发病机制尚不清楚。发现了免疫功能的一些异常，包括支气管肺泡灌洗液IgG非特异性增加，循环免疫复合物的沉积，T细胞功能的异常。虽然这些因素可能在肺LCH的发病很重要，它们也可能代表免疫效应细胞非特异性广义活化。

成人PLCH与吸烟密切，其与吸烟的普遍联系提示了某种诱发作用。但没发现吸烟与肺外的朗格汉斯细胞组织细胞增生症相关。吸烟可刺激上皮细胞、巨噬细胞产生细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNFa）及GM-CSF、转化生长因子-β（transforming growth factor，TGF-β），这些均可导致朗格汉斯细胞增生。TGF-β与组织纤维重建、瘢痕形成有关。还有一个假设是，增加蛙皮素样肽产生中起着重要作用。蛙皮素是一种神经内分泌细胞产生的神经肽，在吸烟者的肺内增加。蛙皮素肽是单核细胞趋化因子，促上皮细胞和成纤维细胞的有丝分裂，刺激细胞因子分泌。吸烟的这些作用是由烟草糖蛋白引起。烟草糖蛋白是一种免疫刺激剂，诱发淋巴细胞分化和淋巴因子产生，导致疾病的发病。PLCH可代表香烟患者抗原诱导的反应性多克隆过程，这与多系统朗格汉斯细胞组织细胞增生症不同，后者是单克隆朗格汉斯细胞增生的结果。

儿童肺部LCH为单克隆朗格汉斯细胞组织细胞增生症的形式。基因表达阵列数据显示，LCH的细胞并不是起源于皮肤朗格汉斯细胞，而是一种与皮肤朗格汉斯细胞表达相同抗原（CD1a、CD207）的髓样树突状细胞。正常血液中发现的外周单核细胞可分化为巨噬细胞和间质树突状细胞，并可能通过淋巴管引流到达淋巴结。很可能存在两组循环髓样树突状细胞，这些细胞可以分化为定型树突状细胞。表达阵列结果支持这一观念，这些细胞中的一种可成为LCH病变中的树突状细胞，此树突状细胞可招募激活的淋巴细胞。

有研究发现了LCH病变中存在病毒的证据，仍不足以支持LCH的病毒性病因学。关于该疾病是反应性还是肿瘤性的争论仍在持续。一些LCH病例是克隆性的。在单个系统或多系统疾病儿童LCH患者中，朗格汉斯细胞是由单克隆增殖引起的。另一方面，成人肺LCH起源是非克隆性的。在大约1/4的病例中可见T细胞受体γ基因、免疫球蛋白重链和κ轻链基因的克隆性重排。虽然克隆性增殖是肿瘤性疾病的一种标志，但它也可符合反应性病变过程。

LCH中调节性T细胞扩增和缺乏肿瘤抑制基因突变，支持LCH是一种免疫功能障碍导致的反应性疾病。一些研究观察到LCH患者血液中多种细胞因子如白细胞介素（interlcukin，IL）-17、IL-2或生长因子水平有所增加。发现IL-17A在所有的LCH患者均较对照组高，IL-17A受体蛋白表达在多系统受累组较单系统受累组高。基因表达阵列研究中未发现这些基因上调。这些蛋白质水平升高可能反映了一种全身性炎症反应。综合性基因表达阵列实验已识别出了相比于皮肤CD207⁺细胞和外周血CD3⁺T细胞，在LCH活检标本的CD207⁺，CD3⁺细胞中差异性表达的2000多个基因。在之前报道的与LCH有关的65个基因中，仅发现11个在阵列分析结果中上调。证实会发生上调的基因包括TGF-β、BCL2、细胞间黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM）、CD14和CD2。最高度上调的基因是激活并募集T细胞至炎症部位的基因。这些研究发现，支持LCH中存在调节性T细胞扩增。有研究发现，LCH病变的活动性炎症场所，组织重塑和新血管生成。多数增殖细胞为内皮细胞、成纤维细胞和多克隆T淋巴细胞。LCH的LC积聚来源于生存，而不是增殖性失控，这些与调节性T细胞扩张有关。LCS可能参与了体内调节性T细胞的膨胀，导致宿主消除LCH细胞的免疫系统故障。因此，调节性T细胞可能是LCH的治疗目标。

应用比较基因组杂交方法的补充研究未识别出LCH中肿瘤抑制基因突变。说明LCH不是经典意义上的恶性肿瘤。也有发现LCH中癌症相关的原癌基因突变比例很高，支持LCH是一种肿瘤。对于从石蜡包埋的活检标本提取的DNA采用质谱法分析多种癌症相关基因突变。35/61例（57%）LCH病例中发现有致癌性BRAF V600E突变。伴有突变的患者比不伴突变者更年轻，但在40%的成人肺LCH标本检查中也检测到了BRAF V600E突变，也有研究发现有此突变的患者大多为多系统损害。

临床上，LCH多表现为三种形式，相互之间有部分重叠。①孤立性嗜酸性肉芽肿：大多数病例为这一型，表现为孤立性病灶，通常累及骨(颅骨、股骨、盆骨或肋骨等)、淋巴结或皮肤；②Hand-Schuller-Christian病：系单系统、多灶性疾病，大多累犯骨骼系统；③Letterer-Siwe病：疾病累及多器官、多部位，常见受累部位包括骨、皮肤、肝、脾和淋巴结。

病灶一般较小，数毫米至数厘米之间，病灶一般位于髓腔内，呈红色或橙色软组织，软组织可突破骨皮质。镜下朗格汉斯细胞呈中等大小，胞浆边界不清楚，嗜酸性，细胞核椭圆形，边界不规则，有时呈锯齿状，常见核沟。染色质可分散于细胞核内或聚集于核膜边缘。朗格汉斯细胞多排列成巢状，与炎症细胞混合，包括大量嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中心粒细胞和浆细胞。病灶中可见坏死，可见多核的破骨细胞样巨细胞。细胞表现相对较为旺盛的有丝分裂，每10个高倍视野中可见5～6个核分裂象。朗格汉斯细胞具有特征性的免疫组化表现，细胞膜可表达CD1α，细胞核及胞浆表达S100。这些细胞通常不表达CD45。

X 线表现为局部的溶骨性破坏，多伴有明显的骨膜反应，早期病变在X线片上的表现极具侵袭性。病变位于长骨时表现为骨干或干骺端的局限性溶骨病灶，边缘较清楚，有时可见少许硬化。病变可轻度膨胀，边缘的骨皮质变薄甚至中断，病灶周围有明显的层状骨膜反应，可见“洋葱皮样”改变。CT上溶骨性破坏区具有软组织密度，并可见髓腔内的组织突破骨皮质，形成软组织肿块，软组织肿块的边界一般较清楚。病灶在磁共振T₁相上呈现为稍低于或等于肌肉的信号，T₂相上为高信号，增强扫描时病灶明显强化。MRI成像的优点在于显示病灶在骨髓内侵犯的范围，这一边界通常是不规则、模糊的，另一方面MRI可显示病变周围的软组织水肿带及其播散范围。锝^99mTc扫描显示病变区域放射性浓聚。多发病变者可见全身多个散在病灶。

治疗包括化疗、放射和手术治疗。治疗先要进行评估，年龄小于2岁和伴有脏器功能不全的患者总生存期显著降低。诊断时的年龄，肺、肝和血液的参与，急性期反应物升高对总生存率（overall survival，OS）和无病生存（event free survival，EFS）率有统计学意义。对多系统的LCH，若无高危脏器的侵入，并无死亡的风险，但需要全身治疗，以控制疾病的活动性、避免复发和永久的后果。多系统LCH有高危脏器受累的，有死亡的风险，进一步观察对治疗的反应。治疗无反应的预后不好，治疗有反应的可以存活，但有复发和永久后果的风险。

1.免疫抑制疗法

常用糖皮质激素和细胞毒性药物。长春碱单独或加泼尼松是最常用的化疗方案。糖皮质激素和细胞毒性药物治疗价值有限。成人的经验表明，明显结节状阴影患者对糖皮质激素治疗有反应。通过LCH-Ⅱ和LCH-Ⅲ期研究，泼尼松龙和长春碱联合是标准的一线治疗方案。该方案由1～2个6周的疗程初始治疗。连续口服糖皮质激素40mg/（m²·d），4周，减量2周，期间每周用静脉的长春碱治疗。随后继续维持治疗期[3周内5天口服强的松40mg/（m²·d）+长春新碱注射液每周]。

全身治疗适用于多系统LCH。初始治疗疗程6～12周，维持治疗至少12个月。低危组总的治疗时间6～12个月。在危险组死亡率约为20%，高危组死亡率高达40%。难治性患者尤其是有危险脏器受累的，应早期转换至抢救治疗有助于MSLCH患者生存的改善。

2.放射治疗

可以缓解症状性骨病变，对肺部病变治疗并无效。对于难以手术的骨损害如眼眶、下颌骨、乳突、脊椎受累，则应进行放射治疗。

3.手术治疗

适用于单纯的骨损害，如单纯的骨嗜酸性肉芽肿，仅有单一局灶病变者，一般采用外科刮出即可痊愈。但如果受累部位为眼眶、下颌骨、乳突、脊椎，则应考虑放疗。但在3岁以下患者，手术刮除后常发展为多脏器受累。因此，3岁以下小儿手术后常需要加用化疗。

4.干细胞移植

对反复的LCH患者，也有采用异基因干细胞移植取得10年生存率约73%的报道。

X染色体连锁的雄激素受体基因研究（HUMURA）已证实该病系朗格汉斯细胞的单克隆性增生。Ig和TCR基因均呈胚系构型。