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已收藏英文名称 ：progressive familial intrahepatic cholestasis-4
英文名称 ：progressive familial intrahepatic cholestasis-4
进行性家族性肝内胆汁淤积症4型（progressive familial intrahepatic cholestasis-4，PFIC-4）是由TJP2基因突变引起，PFIC-4的遗传表型类似于PFIC-l型，其遗传方式为常染色体隐性遗传；患者表现为胆汁淤积伴有低水平GGT。由TJP2基因突变引起的PFIC-4在国内尚鲜见报道，国外是2014年首次报道该致病。
进行性家族性肝内胆汁淤积症4型（progressive familial intrahepatic cholestasis-4，PFIC-4）是由TJP2基因突变引起，PFIC-4的遗传表型类似于PFIC-l型，其遗传方式为常染色体隐性遗传；患者表现为胆汁淤积伴有低水平GGT。由TJP2基因突变引起的PFIC-4在国内尚鲜见报道，国外是2014年首次报道该致病。
TJP2基因位于染色体9q21.11，1994年由Duclos等首先发现并报道，共有140901个碱基对，包含25个外显子，其产物紧密连接蛋白（zona occludens 2，ZO-2）属于膜相关鸟苷酸环化酶的同系物，参与上皮细胞间和内皮细胞间连接的结构，其分子量1.60×105，ZO-2蛋白含有3个PDZ结构域、1个GUK结构域和1个SH3结构域。ZO-2与连接性跨膜蛋白的胞质侧C端结合后，再与细胞骨架的肌动蛋白连接，通过与细胞信号转导通路分子相互作用来调控不同亚型细胞的定位。
而胆管内壁由一层上皮细胞组成，在肝脏内，胆管壁外无平滑肌。毛细胆管由两个相邻肝细胞内陷的毛细胆管膜围成。在毛细胆管膜与肝细胞基侧膜面交界处毛细胆管两侧相邻的肝细胞膜互相融合形成紧密连接。一端有紧密连接（tight junction），并与咬合蛋白（cr_dudin）交联而成封闭状态，同时在毛细胆管的另一端有缝隙连接（gap junction）。TJP2基因的剪切位点、插入、缺失和无义突变均可导致紧密连接蛋白功能缺陷。紧密连接被破坏，毛细胆管内的胆汁反流回细胞间隙和血液。同时在肝细胞中，紧密连接结构在胆汁从血浆中分离出来这一过程中发挥重要的作用。TJP2通过结合咬合蛋白和闭合蛋白来影响紧密连接结构。闭合蛋白是紧密连接结构必不可少的组成部分。TJP2突变可以引起闭合蛋白定位失败和其紧密连接结构的紊乱伴原发性胆汁酸结合缺陷，而导致严重的胆汁淤积性肝病。在TJP2突变的患儿中，胆盐首先进入胆汁，随后由于紧密连接功能失常导致胆盐进入血浆，进而引起血清胆盐浓度升高。游离胆汁酸不能被毛细胆管胆盐输出泵分泌到胆汁中，导致游离胆汁酸在患儿的肝脏中堆积。
TJP2基因位于染色体9q21.11，1994年由Duclos等首先发现并报道，共有140901个碱基对，包含25个外显子，其产物紧密连接蛋白（zona occludens 2，ZO-2）属于膜相关鸟苷酸环化酶的同系物，参与上皮细胞间和内皮细胞间连接的结构，其分子量1.60×105，ZO-2蛋白含有3个PDZ结构域、1个GUK结构域和1个SH3结构域。ZO-2与连接性跨膜蛋白的胞质侧C端结合后，再与细胞骨架的肌动蛋白连接，通过与细胞信号转导通路分子相互作用来调控不同亚型细胞的定位。
而胆管内壁由一层上皮细胞组成，在肝脏内，胆管壁外无平滑肌。毛细胆管由两个相邻肝细胞内陷的毛细胆管膜围成。在毛细胆管膜与肝细胞基侧膜面交界处毛细胆管两侧相邻的肝细胞膜互相融合形成紧密连接。一端有紧密连接（tight junction），并与咬合蛋白（cr_dudin）交联而成封闭状态，同时在毛细胆管的另一端有缝隙连接（gap junction）。TJP2基因的剪切位点、插入、缺失和无义突变均可导致紧密连接蛋白功能缺陷。紧密连接被破坏，毛细胆管内的胆汁反流回细胞间隙和血液。同时在肝细胞中，紧密连接结构在胆汁从血浆中分离出来这一过程中发挥重要的作用。TJP2通过结合咬合蛋白和闭合蛋白来影响紧密连接结构。闭合蛋白是紧密连接结构必不可少的组成部分。TJP2突变可以引起闭合蛋白定位失败和其紧密连接结构的紊乱伴原发性胆汁酸结合缺陷，而导致严重的胆汁淤积性肝病。在TJP2突变的患儿中，胆盐首先进入胆汁，随后由于紧密连接功能失常导致胆盐进入血浆，进而引起血清胆盐浓度升高。游离胆汁酸不能被毛细胆管胆盐输出泵分泌到胆汁中，导致游离胆汁酸在患儿的肝脏中堆积。
PFIC 4型患儿早期可见轻微肝细胞及毛细胆管胆汁淤积，少数发生肝细胞巨细胞转化（多见于婴儿期，随年龄增长逐渐复原）及肝细胞的气球样变。婴儿期胆道损伤轻微，随着年龄增长，胆道损伤逐渐明显，甚至可发生胆管缺如。部分患儿到2岁时会出现肝纤维化，纤维化最初见于小叶中央和/或门管区，纤维化不断进展，最终演变为肝硬化。
PFIC 4型患儿早期可见轻微肝细胞及毛细胆管胆汁淤积，少数发生肝细胞巨细胞转化（多见于婴儿期，随年龄增长逐渐复原）及肝细胞的气球样变。婴儿期胆道损伤轻微，随着年龄增长，胆道损伤逐渐明显，甚至可发生胆管缺如。部分患儿到2岁时会出现肝纤维化，纤维化最初见于小叶中央和/或门管区，纤维化不断进展，最终演变为肝硬化。
治疗经验及预后，由于病例数较少，尚缺少临床治疗经验。但与PFIC-1、2、3基本治疗方法相同，对于肝衰竭或肝硬化患者，需要肝移植治疗。
治疗经验及预后，由于病例数较少，尚缺少临床治疗经验。但与PFIC-1、2、3基本治疗方法相同，对于肝衰竭或肝硬化患者，需要肝移植治疗。
