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已收藏血浆铜蓝蛋白缺乏症（ACP，MIM：604290）是一种罕见的脑组织铁沉积神经变性疾病，呈常染色体隐性遗传，以糖尿病、视网膜变性及神经系统症状为三主征，其中神经系统受累多于中年出现，表现为共济失调、认知障碍和舞蹈样动作等。该病于1987年由Miyajima等首次描述，1995年证实血浆铜蓝蛋白基因（ceruloplasmin，CP）为其致病基因。迄今为止共有近100例血浆铜蓝蛋白缺乏症患者，超过70种血浆铜蓝蛋白基因致病突变被报道，患者多来自日本，发病率约0.05/100 000。
血浆铜蓝蛋白缺乏症（ACP，MIM：604290）是一种罕见的脑组织铁沉积神经变性疾病，呈常染色体隐性遗传，以糖尿病、视网膜变性及神经系统症状为三主征，其中神经系统受累多于中年出现，表现为共济失调、认知障碍和舞蹈样动作等。该病于1987年由Miyajima等首次描述，1995年证实血浆铜蓝蛋白基因（ceruloplasmin，CP）为其致病基因。迄今为止共有近100例血浆铜蓝蛋白缺乏症患者，超过70种血浆铜蓝蛋白基因致病突变被报道，患者多来自日本，发病率约0.05/100 000。
CP基因位于3号染色体，包括20个外显子，全长 65kb，编码铜蓝蛋白（cerulplasmin，CP），主要有两种存在形式：①由肝细胞产生并释放入血浆；②在中枢神经系统内，以糖基磷脂酰肌醇的形式存在于星形胶质细胞表面。
铜蓝蛋白是一种铁氧化酶，与铁的贮存和运输有关。膜铁转运蛋白可将二价铁由胞内转运至血浆，继而经铜蓝蛋白氧化为三价铁，与转铁蛋白结合转运至其他需铁组织。胞外二价铁浓度越高，膜铁转运蛋白与其结合越多，继而被泛素化、内吞溶解。CP基因突变致使表达产物蓄积于内质网无法正常转运、铜结合位点受损、铁结合位点改变、氧化酶活性缺失或下降等以影响铜蓝蛋白功能。铜蓝蛋白缺乏时，胞外二价铁浓度增高，膜铁转运蛋白因内吞溶解而减少，进而铁释放减少，聚集于组织细胞。体内过负荷的亚铁离子可因脂质过氧化反应增强、线粒体功能障碍等导致神经元损伤和细胞死亡。
CP基因位于3号染色体，包括20个外显子，全长 65kb，编码铜蓝蛋白（cerulplasmin，CP），主要有两种存在形式：①由肝细胞产生并释放入血浆；②在中枢神经系统内，以糖基磷脂酰肌醇的形式存在于星形胶质细胞表面。
铜蓝蛋白是一种铁氧化酶，与铁的贮存和运输有关。膜铁转运蛋白可将二价铁由胞内转运至血浆，继而经铜蓝蛋白氧化为三价铁，与转铁蛋白结合转运至其他需铁组织。胞外二价铁浓度越高，膜铁转运蛋白与其结合越多，继而被泛素化、内吞溶解。CP基因突变致使表达产物蓄积于内质网无法正常转运、铜结合位点受损、铁结合位点改变、氧化酶活性缺失或下降等以影响铜蓝蛋白功能。铜蓝蛋白缺乏时，胞外二价铁浓度增高，膜铁转运蛋白因内吞溶解而减少，进而铁释放减少，聚集于组织细胞。体内过负荷的亚铁离子可因脂质过氧化反应增强、线粒体功能障碍等导致神经元损伤和细胞死亡。
1.实验室检查
血清铜蓝蛋白无法测出，血清铁蛋白浓度升高，血清铁含量降低，小细胞性贫血及血清铜含量降低而尿铜水平正常。
2.影像学检查
肝脏、尾状核、壳核、苍白球和丘脑等受累组织于T1、T2像存在信号减低，且减低程度与铁沉积量呈正相关。功能神经影像学检测可见基底神经节代谢减低。
3.组织病理学
星形胶质细胞畸形和球状轴索为血浆铜蓝蛋白缺乏症特征性病理表现。基底神经节、丘脑和小脑神经细胞及星形胶质细胞可见铁沉积，且以星形胶质细胞更为显著，部分区域存在神经元丢失和神经胶质增生，与铁沉积严重程度相关。此外，血浆铜蓝蛋白缺乏症可直接影响体内铁代谢内稳态，导致多系统受累，肝脏、胰腺和肾脏等均可有铁沉积存在。肝活检可见肝脏结构无肝硬化、肝纤维化等异常，但肝细胞及网状内皮细胞存在铁沉积。
4.眼科检查
可见继发于铁沉积和感光细胞丢失的周围性视网膜变性。
1.实验室检查
血清铜蓝蛋白无法测出，血清铁蛋白浓度升高，血清铁含量降低，小细胞性贫血及血清铜含量降低而尿铜水平正常。
2.影像学检查
肝脏、尾状核、壳核、苍白球和丘脑等受累组织于T1、T2像存在信号减低，且减低程度与铁沉积量呈正相关。功能神经影像学检测可见基底神经节代谢减低。
3.组织病理学
星形胶质细胞畸形和球状轴索为血浆铜蓝蛋白缺乏症特征性病理表现。基底神经节、丘脑和小脑神经细胞及星形胶质细胞可见铁沉积，且以星形胶质细胞更为显著，部分区域存在神经元丢失和神经胶质增生，与铁沉积严重程度相关。此外，血浆铜蓝蛋白缺乏症可直接影响体内铁代谢内稳态，导致多系统受累，肝脏、胰腺和肾脏等均可有铁沉积存在。肝活检可见肝脏结构无肝硬化、肝纤维化等异常，但肝细胞及网状内皮细胞存在铁沉积。
4.眼科检查
可见继发于铁沉积和感光细胞丢失的周围性视网膜变性。
目前对于脑组织铁沉积神经变性病疾病谱系还缺乏有效的治疗手段。主要是对症治疗、营养支持、预防并发症、其他治疗等。
一、对症治疗
1.帕金森样症状
左旋多巴治疗可能有效，对于PLA2G6相关性肌张力障碍-帕金森综合征、β螺旋蛋白相关性神经变性病、线粒体膜蛋白相关性神经变性病和Kufor-Rakeb病疗效相对确切，但是早期容易出现异动症、精神症状加重等并发症。不推荐使用多巴胺受体激动剂，尤其是伴有明显精神症状的患者。
2.肌张力障碍
巴氯芬是治疗脑组织铁沉积神经变性病肌张力障碍的主要药物之一，可口服和鞘内注射。对于局灶性或节段性肌张力障碍，注射A型肉毒毒素有效。对于偏侧性或全身性肌张力障碍，可口服苯海索、巴氯芬、复方左旋多巴、苯二氮䓬类药物。脑深部刺激术（deep brain stimulation，DBS）已成为原发性肌张力障碍的常见治疗方法，越来越多地用于治疗脑组织铁沉积神经变性病中发生的继发肌张力障碍，最常见于泛酸激酶相关性神经变性病患者。但是有明显认知障碍或痴呆的患者不建议应用。水合氯醛对呼吸、心跳抑制作用小，可以经肠道或口服水合氯醛镇静。如果不能有效控制，可以考虑静脉微泵苯二氮䓬类药物，咪达唑仑起效快、半衰期短，是首选，但需注意对呼吸、心跳的抑制作用。
3.舞蹈样症状
舞蹈样症状患者伴有明显的精神症状，可考虑给予抗精神病药物。但是抗精神病药物可诱发或加重锥体外系症状。可考虑选用对锥体外系不良反应相对小的二代抗精神病药物，如喹硫平、奥氮平，小剂量逐渐滴定，并关注锥体外系症状。如果患者舞蹈样症状不伴有精神症状，可选用丁苯那嗪，但该药也有加重锥体外系、抑郁等不良反应，若效果不佳，可考虑替换为二代抗精神病药物。
4.痉挛状态
口服或鞘内注射巴氯芬。应用苯二氮䓬类药物或者注射A型肉毒毒素也有部分缓解痉挛症状的作用。
5.精神症状
应请精神科医师一起参与治疗。抑郁症状，可选用苯二氮䓬类或者5-羟色胺再摄取抑制剂。5-羟色胺再摄取抑制剂类药物对情感淡漠、强迫、易激惹等症状也有一定疗效。对于幻觉、妄想等精神症状尽量选用不加重锥体外系症状的药物，如氯氮平、喹硫平，并应注意相应的药物不良反应，尤其是氯氮平可导致粒细胞减少，应定期复查粒细胞绝对值。对于躁狂，常用心境稳定剂或抗惊厥药物，如丙戊酸钠、卡马西平，应从小剂量起用，并注意监测肝功能和白细胞。对于谵妄，应首先排除药物不良反应，如抗胆碱能药物、苯二氮䓬类药物，消除致病因素，小剂量抗精神病药物可缓解症状。
6.认知、语言、运动障碍
认知行为疗法、语言功能训练及运动康复锻炼对于认知、语言及运动障碍具有一定的改善作用。
二、营养支持
部分患者存在假性延髓性麻痹、肌无力致吞咽困难，应及时给予经鼻或胃造口胃肠营养支持。
三、预防并发症
患者呼吸肌无力可导致吸入性肺炎。胃饲管最大限度减少患者后期体重减轻，并降低吸入性肺炎的风险。丧失行动能力，长期卧床，易出现坠积性肺炎和骨质疏松，不少患者存在隐性骨折，应进行积极预防。格隆溴铵或东莨菪碱透皮贴剂可减少过度流涎，难以控制的患者分泌物可进行气管切开术。高纤维饮食和/或大便软化剂治疗便秘。
四、其他治疗
铁离子螯合疗法效果不确切。在泛酸激酶相关性神经变性病患者的临床研究中显示，铁离子螯合剂可以减少脑组织铁水平，但对于临床症状改善不明显。
目前对于脑组织铁沉积神经变性病疾病谱系还缺乏有效的治疗手段。主要是对症治疗、营养支持、预防并发症、其他治疗等。
一、对症治疗
1.帕金森样症状
左旋多巴治疗可能有效，对于PLA2G6相关性肌张力障碍-帕金森综合征、β螺旋蛋白相关性神经变性病、线粒体膜蛋白相关性神经变性病和Kufor-Rakeb病疗效相对确切，但是早期容易出现异动症、精神症状加重等并发症。不推荐使用多巴胺受体激动剂，尤其是伴有明显精神症状的患者。
2.肌张力障碍
巴氯芬是治疗脑组织铁沉积神经变性病肌张力障碍的主要药物之一，可口服和鞘内注射。对于局灶性或节段性肌张力障碍，注射A型肉毒毒素有效。对于偏侧性或全身性肌张力障碍，可口服苯海索、巴氯芬、复方左旋多巴、苯二氮䓬类药物。脑深部刺激术（deep brain stimulation，DBS）已成为原发性肌张力障碍的常见治疗方法，越来越多地用于治疗脑组织铁沉积神经变性病中发生的继发肌张力障碍，最常见于泛酸激酶相关性神经变性病患者。但是有明显认知障碍或痴呆的患者不建议应用。水合氯醛对呼吸、心跳抑制作用小，可以经肠道或口服水合氯醛镇静。如果不能有效控制，可以考虑静脉微泵苯二氮䓬类药物，咪达唑仑起效快、半衰期短，是首选，但需注意对呼吸、心跳的抑制作用。
3.舞蹈样症状
舞蹈样症状患者伴有明显的精神症状，可考虑给予抗精神病药物。但是抗精神病药物可诱发或加重锥体外系症状。可考虑选用对锥体外系不良反应相对小的二代抗精神病药物，如喹硫平、奥氮平，小剂量逐渐滴定，并关注锥体外系症状。如果患者舞蹈样症状不伴有精神症状，可选用丁苯那嗪，但该药也有加重锥体外系、抑郁等不良反应，若效果不佳，可考虑替换为二代抗精神病药物。
4.痉挛状态
口服或鞘内注射巴氯芬。应用苯二氮䓬类药物或者注射A型肉毒毒素也有部分缓解痉挛症状的作用。
5.精神症状
应请精神科医师一起参与治疗。抑郁症状，可选用苯二氮䓬类或者5-羟色胺再摄取抑制剂。5-羟色胺再摄取抑制剂类药物对情感淡漠、强迫、易激惹等症状也有一定疗效。对于幻觉、妄想等精神症状尽量选用不加重锥体外系症状的药物，如氯氮平、喹硫平，并应注意相应的药物不良反应，尤其是氯氮平可导致粒细胞减少，应定期复查粒细胞绝对值。对于躁狂，常用心境稳定剂或抗惊厥药物，如丙戊酸钠、卡马西平，应从小剂量起用，并注意监测肝功能和白细胞。对于谵妄，应首先排除药物不良反应，如抗胆碱能药物、苯二氮䓬类药物，消除致病因素，小剂量抗精神病药物可缓解症状。
6.认知、语言、运动障碍
认知行为疗法、语言功能训练及运动康复锻炼对于认知、语言及运动障碍具有一定的改善作用。
二、营养支持
部分患者存在假性延髓性麻痹、肌无力致吞咽困难，应及时给予经鼻或胃造口胃肠营养支持。
三、预防并发症
患者呼吸肌无力可导致吸入性肺炎。胃饲管最大限度减少患者后期体重减轻，并降低吸入性肺炎的风险。丧失行动能力，长期卧床，易出现坠积性肺炎和骨质疏松，不少患者存在隐性骨折，应进行积极预防。格隆溴铵或东莨菪碱透皮贴剂可减少过度流涎，难以控制的患者分泌物可进行气管切开术。高纤维饮食和/或大便软化剂治疗便秘。
四、其他治疗
铁离子螯合疗法效果不确切。在泛酸激酶相关性神经变性病患者的临床研究中显示，铁离子螯合剂可以减少脑组织铁水平，但对于临床症状改善不明显。
