英文名称 ：mitochondrial DNA depletion syndrome

英文名称 ：mitochondrial DNA depletion syndrome

线粒体DNA耗竭综合征（mitochondrial DNA depletion syndrome，MDS）是一组因线粒体DNA拷贝数严重减少而导致组织器官能量产生障碍的常染色体隐性遗传病，是儿童期最常见的呼吸链缺陷之一。在过去的20年中，严重的线粒体DNA耗竭已成为病因谱不断扩大的一组疾病。线粒体DNA耗竭可发生于一个特定的组织类型（通常是脑和肌肉或肝脏），或者包括心脏、胃肠道、肾脏等多个器官组织。75%以上的MDS患儿于生后1年内发病，然后病情迅速加重而死亡。致病基因的识别非常重要，不仅有利于做出产前选择、家庭生育计划及产前诊断，还有助于提高人们对MDS病理生理的理解，更好地提供合适的治疗。

线粒体DNA耗竭综合征（mitochondrial DNA depletion syndrome，MDS）是一组因线粒体DNA拷贝数严重减少而导致组织器官能量产生障碍的常染色体隐性遗传病，是儿童期最常见的呼吸链缺陷之一。在过去的20年中，严重的线粒体DNA耗竭已成为病因谱不断扩大的一组疾病。线粒体DNA耗竭可发生于一个特定的组织类型（通常是脑和肌肉或肝脏），或者包括心脏、胃肠道、肾脏等多个器官组织。75%以上的MDS患儿于生后1年内发病，然后病情迅速加重而死亡。致病基因的识别非常重要，不仅有利于做出产前选择、家庭生育计划及产前诊断，还有助于提高人们对MDS病理生理的理解，更好地提供合适的治疗。

人类线粒体DNA含基因37个，分别编码氧化磷酸化酶复合物的13个亚单位、2种核糖体RNA和22种转运RNA。线粒体呼吸链复合物关键亚单位的生成和能量产生均需要适量结构和功能完整的线粒体DNA。MDS患者氧化磷酸化酶复合物合成不足，影响细胞能量产生，最终引起器官功能不足。人类核基因组和线粒体基因组间的交互作用，对于保持线粒体DNA数目和结构正常，以及线粒体蛋白生成均至关重要。许多重要组织中线粒体DNA的缺失或耗竭，都是两个基因组之间联系中断的病理状态的表现。线粒体DNA的复制和/或数量的维持需要许多酶的参与，而编码这些酶基因均属于核基因，其突变将导致线粒体DNA耗竭，出现相应的临床表现。

人类线粒体DNA含基因37个，分别编码氧化磷酸化酶复合物的13个亚单位、2种核糖体RNA和22种转运RNA。线粒体呼吸链复合物关键亚单位的生成和能量产生均需要适量结构和功能完整的线粒体DNA。MDS患者氧化磷酸化酶复合物合成不足，影响细胞能量产生，最终引起器官功能不足。人类核基因组和线粒体基因组间的交互作用，对于保持线粒体DNA数目和结构正常，以及线粒体蛋白生成均至关重要。许多重要组织中线粒体DNA的缺失或耗竭，都是两个基因组之间联系中断的病理状态的表现。线粒体DNA的复制和/或数量的维持需要许多酶的参与，而编码这些酶基因均属于核基因，其突变将导致线粒体DNA耗竭，出现相应的临床表现。

目前已经报道15种核基因突变可导致MDS，包括作用于线粒体脱氧核苷三磷酸（dNTP）合成的TK2、SUCLA2、SUCLGl、RRM2B、DGUOK、TYMP、SLC25A4；参与mtDNA复制的POLG、MGME1、ClOorf2和TFAM；参与调节线粒体内膜渗透性的AGK；调控线粒体稳定、线粒体的生物能量输出及凋亡前的细胞色素C氧化酶的螯合作用等许多重要分子过程的OPA1，以及功能未知的FBXL4和MPVl7。其中肌病型与TK2基因突变相关，心肌病1型和2型为SLC25A4基因突变导致，脑肌病型多为SUCLA2、SUCLG1、FBXL4或RRM2B基因突变所致，脑心肌病型和神经胃肠道脑病型患者分别存在OPA1和TYMP基因突变，而DGUOK、POLG、TFAM、C10orf2及MPV17基因突变多表现为肝性脑病型。研究表明，DGUOK基因突变可见于14%~20%的MDS病例，被认为是MDS的主要致病基因，同时也是肝性脑病型MDS的最常见病因。另外，还有许多MDS相关基因有待识别。

目前已经报道15种核基因突变可导致MDS，包括作用于线粒体脱氧核苷三磷酸（dNTP）合成的TK2、SUCLA2、SUCLGl、RRM2B、DGUOK、TYMP、SLC25A4；参与mtDNA复制的POLG、MGME1、ClOorf2和TFAM；参与调节线粒体内膜渗透性的AGK；调控线粒体稳定、线粒体的生物能量输出及凋亡前的细胞色素C氧化酶的螯合作用等许多重要分子过程的OPA1，以及功能未知的FBXL4和MPVl7。其中肌病型与TK2基因突变相关，心肌病1型和2型为SLC25A4基因突变导致，脑肌病型多为SUCLA2、SUCLG1、FBXL4或RRM2B基因突变所致，脑心肌病型和神经胃肠道脑病型患者分别存在OPA1和TYMP基因突变，而DGUOK、POLG、TFAM、C10orf2及MPV17基因突变多表现为肝性脑病型。研究表明，DGUOK基因突变可见于14%~20%的MDS病例，被认为是MDS的主要致病基因，同时也是肝性脑病型MDS的最常见病因。另外，还有许多MDS相关基因有待识别。

利用Southern blot及实时PCR可发现受损组织线粒体DNA的拷贝数异常，当拷贝数小于相应年龄核DNA水平的30%时（严重者甚至只有20%~25%），为线粒体DNA耗竭，见于98%的严重病例中；30%~50%为正常低限，大于50%为正常。在肌病患儿中，早期发病者病情进展迅速，利用特异的组织化学分析可发现所有的肌纤维表现为细胞色素氧化酶（COX）缺陷，而晚期发病者肌纤维表现为COX阳性和COX阴性的嵌合体形式。所有线粒体DNA编码呼吸链复合物的生化缺陷总是表现在肌肉线粒体中，肌病患儿易出现血清肌酸激酶的升高，通常在正常上限的2~3倍。心肌病和脑心肌病心脏彩超均提示肥厚型心肌病，且脑心肌病型血清乳酸及丙氨酸升高。脑肌病常表现为血乳酸升高和甲基丙二酸尿症，且SUCLG1基因突变导致的脑肌病常在出生后即表现为明显的乳酸性酸中毒；头颅MRI可表现为弥散的脑白质改变。TYMP基因突变所致的神经胃肠道脑病患儿血浆中胸腺嘧啶脱氧核苷和脱氧尿苷升高。脑肝病型患儿的肝脏组织病理表现为脂肪变性、胆管扩张、纤维化及小叶结构塌陷，免疫组化分析示肝脏组织细胞色素氧化酶缺陷及线粒体呼吸链酶活性降低。

利用Southern blot及实时PCR可发现受损组织线粒体DNA的拷贝数异常，当拷贝数小于相应年龄核DNA水平的30%时（严重者甚至只有20%~25%），为线粒体DNA耗竭，见于98%的严重病例中；30%~50%为正常低限，大于50%为正常。在肌病患儿中，早期发病者病情进展迅速，利用特异的组织化学分析可发现所有的肌纤维表现为细胞色素氧化酶（COX）缺陷，而晚期发病者肌纤维表现为COX阳性和COX阴性的嵌合体形式。所有线粒体DNA编码呼吸链复合物的生化缺陷总是表现在肌肉线粒体中，肌病患儿易出现血清肌酸激酶的升高，通常在正常上限的2~3倍。心肌病和脑心肌病心脏彩超均提示肥厚型心肌病，且脑心肌病型血清乳酸及丙氨酸升高。脑肌病常表现为血乳酸升高和甲基丙二酸尿症，且SUCLG1基因突变导致的脑肌病常在出生后即表现为明显的乳酸性酸中毒；头颅MRI可表现为弥散的脑白质改变。TYMP基因突变所致的神经胃肠道脑病患儿血浆中胸腺嘧啶脱氧核苷和脱氧尿苷升高。脑肝病型患儿的肝脏组织病理表现为脂肪变性、胆管扩张、纤维化及小叶结构塌陷，免疫组化分析示肝脏组织细胞色素氧化酶缺陷及线粒体呼吸链酶活性降低。

与大部分线粒体病一样，MDS尚无有效的治疗方法，主要以对症治疗为主，包括营养支持、物理疗法、抗癫痫治疗和耳蜗植入等。虽然没有足够的证据支持药物治疗有效，但由于辅酶Q₁₀、左旋肉碱、肌酸、B族维生素、硫辛酸、维生素C、维生素E作为氧化磷酸化酶复合物的辅因子和抗氧化特性，鸡尾酒疗法还是应用于本病的治疗当中。最近的研究表明，肌病型MDS患儿肠道内应用丙酮酸钠，其肌肉力量和生活质量都有所提高。有研究表明，对各型MDS患儿应用脱氧单磷酸核苷制品可能是一个有效的治疗方法。本病肝移植仍存在争议，仅有肝脏受累而无神经系统异常者可选择肝移植，但当患儿出现精神运动发育迟滞或眼球震颤时，肝移植效果不佳。酶替代治疗、干细胞移植及持续腹膜透析为神经胃肠道脑病的治疗提供了新的治疗方法。

与大部分线粒体病一样，MDS尚无有效的治疗方法，主要以对症治疗为主，包括营养支持、物理疗法、抗癫痫治疗和耳蜗植入等。虽然没有足够的证据支持药物治疗有效，但由于辅酶Q₁₀、左旋肉碱、肌酸、B族维生素、硫辛酸、维生素C、维生素E作为氧化磷酸化酶复合物的辅因子和抗氧化特性，鸡尾酒疗法还是应用于本病的治疗当中。最近的研究表明，肌病型MDS患儿肠道内应用丙酮酸钠，其肌肉力量和生活质量都有所提高。有研究表明，对各型MDS患儿应用脱氧单磷酸核苷制品可能是一个有效的治疗方法。本病肝移植仍存在争议，仅有肝脏受累而无神经系统异常者可选择肝移植，但当患儿出现精神运动发育迟滞或眼球震颤时，肝移植效果不佳。酶替代治疗、干细胞移植及持续腹膜透析为神经胃肠道脑病的治疗提供了新的治疗方法。

由于此病症状表现多样而不典型，预防措施有限，主要措施在于产前诊断。明确先证者基因诊断可为下一代的产前诊断及遗传咨询提供依据。

由于此病症状表现多样而不典型，预防措施有限，主要措施在于产前诊断。明确先证者基因诊断可为下一代的产前诊断及遗传咨询提供依据。