新生儿糖尿病（neonatal diabetes mellitus，NDM）是指生后6个月内发病且需胰岛素治疗的糖尿病。NDM常发生于生后第1个月或前6周，表现为持续高血糖，常>7.0mmol/L（120mg/dl），病程>2 周。 因其临床表现具有隐匿性，往往不易被察觉，故生后6个月内诊断的糖尿病患儿都要考虑本病。NDM分为暂时性新生儿糖尿病（transient neonatal diabetes mellitus，TNDM）和永久性新生儿糖尿病（permanent neonatal diabetes mellitus，PNDM）。活产婴儿中NDM发病率约为1/160 000，PNDM 发病率为 1/260 000~1/215 000。TNDM在生后18个月内缓解，但儿童期或青春期复发率高达50%。

新生儿糖尿病（neonatal diabetes mellitus，NDM）是指生后6个月内发病且需胰岛素治疗的糖尿病。NDM常发生于生后第1个月或前6周，表现为持续高血糖，常>7.0mmol/L（120mg/dl），病程>2 周。 因其临床表现具有隐匿性，往往不易被察觉，故生后6个月内诊断的糖尿病患儿都要考虑本病。NDM分为暂时性新生儿糖尿病（transient neonatal diabetes mellitus，TNDM）和永久性新生儿糖尿病（permanent neonatal diabetes mellitus，PNDM）。活产婴儿中NDM发病率约为1/160 000，PNDM 发病率为 1/260 000~1/215 000。TNDM在生后18个月内缓解，但儿童期或青春期复发率高达50%。

研究表明，70%以上的NDM患儿存在基因突变。迄今发现20多种基因突变可引起PNDM，这些基因与胰岛β细胞密切相关。根据基因功能将其分为胰腺发育与分化相关基因、胰岛β细胞数量相关基因和胰岛β细胞功能相关基因。胰腺发育与分化相关基因包括 TCF2/HNF1B、PTF1、PDX1/IPF1、GLIS3、NEUROD1、GATA6、RFX6、NGN3 等；胰岛 β 细胞数量相关基因包括 INS、EIF2AK3、FOXP3、IER3IP1、WFS1 等；胰岛β细胞功能相关基因包括 GCK、KCNJ11、ABCC8、GLUT2等。我国NDM报道中最多见的为 ABCC8、KCNJ11基因突变，其次为INS基因突变及6q24低甲基化。

1.胰腺发育与分化相关基因突变

转录因子GATA6的杂合突变是人类胰腺发育不全的主要原因。GATA6是一个转录因子，含有2个相连接的GATA锌指DNA结合域，错义突变影响了DNA结合域表面的氨基酸残基，携带4个不同错义突变的GATA6蛋白不能结合到GATA6结合位点，不能激活GATA6敏感启动子，因此，失活的GATA6突变导致胰腺发育不全。

2.胰岛β细胞数量相关基因突变

INS基因突变也是导致PNDM的常见原因。致NDM的INS基因突变可分为显性突变和隐性突变。目前认为显性突变是由于胰岛素原在内质网（endoplasmic reticulum，ER）中错误折叠，阻断其从内质网转运至下游的分泌通路，错误折叠的蛋白蓄积于ER，导致ER应激与胰岛β细胞凋亡而致病；隐性突变是由于各种原因导致的胰岛素（insulin，INS）生物合成减少，包括基因缺失、翻译起始信号缺乏、mRNA稳定性改变以及INS的异常转录。该突变可能通过减少RNA转录或降低RNA稳定性导致INS生物合成减少，并且患儿同时存在4个SNPs可能与该类型导致的NDM早期发病有关。

3.胰岛β细胞功能相关基因突变

ATP敏感性钾通道（KATP通道）基因突变是PNDM最常见的病因。KATP通道由磺酰脲类受体1（sulfonylurea receptor 1，SUR1，ABCC8基因编码）和通道蛋白 Kir6.2（内向整流钾离子通道蛋白，KCNJ11基因编码）组成，高糖可导致该通道关闭，使细胞膜去极化而诱发钙离子通道开放，钙离子浓度升高可触发胰岛素分泌。突变导致NDM患者高血糖时KATP通道关闭延迟，从而阻止去极化和胰岛素分泌。

4.染色体6q24印迹区突变染色体

6q24印迹区突变的遗传学基础为该区域的印迹基因多腺瘤基因样因子 1（pleiomorphic adenoma gene-like 1，PLAGL-1）和葡萄胎相关的印迹转录子1（hydatidiform mole-associated and imprinted transcript 1，HYMA-1）过表达，导致患儿胰岛β细胞发育成熟迟缓而引起TNDM。基因组印迹是2个亲本等位基因的差异性甲基化，造成一个亲本等位基因沉默，另一个亲本等位基因保持单等位基因的活性。TNDM患儿因各种原因导致的6q24区基因印迹异常而致过表达。其中，父源的单亲二倍体型是由于染色体6q24区基因均来自父本而未被印迹呈现过表达；父源性染色体6q24区基因异常复制，导致该区域基因重复出现，发生过表达而致病母源的6q24区基因甲基化缺陷会引起该区域基因低甲基化而发生印迹解除导致TNDM。

研究表明，70%以上的NDM患儿存在基因突变。迄今发现20多种基因突变可引起PNDM，这些基因与胰岛β细胞密切相关。根据基因功能将其分为胰腺发育与分化相关基因、胰岛β细胞数量相关基因和胰岛β细胞功能相关基因。胰腺发育与分化相关基因包括 TCF2/HNF1B、PTF1、PDX1/IPF1、GLIS3、NEUROD1、GATA6、RFX6、NGN3 等；胰岛 β 细胞数量相关基因包括 INS、EIF2AK3、FOXP3、IER3IP1、WFS1 等；胰岛β细胞功能相关基因包括 GCK、KCNJ11、ABCC8、GLUT2等。我国NDM报道中最多见的为 ABCC8、KCNJ11基因突变，其次为INS基因突变及6q24低甲基化。

1.胰腺发育与分化相关基因突变

转录因子GATA6的杂合突变是人类胰腺发育不全的主要原因。GATA6是一个转录因子，含有2个相连接的GATA锌指DNA结合域，错义突变影响了DNA结合域表面的氨基酸残基，携带4个不同错义突变的GATA6蛋白不能结合到GATA6结合位点，不能激活GATA6敏感启动子，因此，失活的GATA6突变导致胰腺发育不全。

2.胰岛β细胞数量相关基因突变

INS基因突变也是导致PNDM的常见原因。致NDM的INS基因突变可分为显性突变和隐性突变。目前认为显性突变是由于胰岛素原在内质网（endoplasmic reticulum，ER）中错误折叠，阻断其从内质网转运至下游的分泌通路，错误折叠的蛋白蓄积于ER，导致ER应激与胰岛β细胞凋亡而致病；隐性突变是由于各种原因导致的胰岛素（insulin，INS）生物合成减少，包括基因缺失、翻译起始信号缺乏、mRNA稳定性改变以及INS的异常转录。该突变可能通过减少RNA转录或降低RNA稳定性导致INS生物合成减少，并且患儿同时存在4个SNPs可能与该类型导致的NDM早期发病有关。

3.胰岛β细胞功能相关基因突变

ATP敏感性钾通道（KATP通道）基因突变是PNDM最常见的病因。KATP通道由磺酰脲类受体1（sulfonylurea receptor 1，SUR1，ABCC8基因编码）和通道蛋白 Kir6.2（内向整流钾离子通道蛋白，KCNJ11基因编码）组成，高糖可导致该通道关闭，使细胞膜去极化而诱发钙离子通道开放，钙离子浓度升高可触发胰岛素分泌。突变导致NDM患者高血糖时KATP通道关闭延迟，从而阻止去极化和胰岛素分泌。

4.染色体6q24印迹区突变染色体

6q24印迹区突变的遗传学基础为该区域的印迹基因多腺瘤基因样因子 1（pleiomorphic adenoma gene-like 1，PLAGL-1）和葡萄胎相关的印迹转录子1（hydatidiform mole-associated and imprinted transcript 1，HYMA-1）过表达，导致患儿胰岛β细胞发育成熟迟缓而引起TNDM。基因组印迹是2个亲本等位基因的差异性甲基化，造成一个亲本等位基因沉默，另一个亲本等位基因保持单等位基因的活性。TNDM患儿因各种原因导致的6q24区基因印迹异常而致过表达。其中，父源的单亲二倍体型是由于染色体6q24区基因均来自父本而未被印迹呈现过表达；父源性染色体6q24区基因异常复制，导致该区域基因重复出现，发生过表达而致病母源的6q24区基因甲基化缺陷会引起该区域基因低甲基化而发生印迹解除导致TNDM。

1.血糖测定

空腹血糖>7mmol/L（125mg/dl），没有进行胰岛素治疗的患儿血糖迅速升高，可达到100mmol/L（1 800mg/dl）以上。

2.INS及CP测定

血浆INS及CP水平均降低或测不出。

3.血气分析及电解质测定

重症患儿血气pH值降低，严重者可低至7.0以下；血清钠浓度降低或正常，血钾浓度多数正常，少数增高。

4.基因检测

对已确诊NDM的患儿，需要进行基因检测。

1.血糖测定

空腹血糖>7mmol/L（125mg/dl），没有进行胰岛素治疗的患儿血糖迅速升高，可达到100mmol/L（1 800mg/dl）以上。

2.INS及CP测定

血浆INS及CP水平均降低或测不出。

3.血气分析及电解质测定

重症患儿血气pH值降低，严重者可低至7.0以下；血清钠浓度降低或正常，血钾浓度多数正常，少数增高。

4.基因检测

对已确诊NDM的患儿，需要进行基因检测。

NDM的治疗原则：①纠正脱水、酸中毒和电解质紊乱；②胰岛素替代治疗，降低高血糖和恢复糖、脂肪及蛋白质的正常水平，保证正常的生长发育；③控制感染；④向家属介绍相关知识，了解监护和持续治疗的一般方法和相关知识。

1.液体疗法

包括补充累积损失量、生理需要量和持续损失量。NDM患儿按脱水征判定脱水程度不准确，以前后体重变化更为适宜。所以，轻、中、重度脱水分别按 120~150ml/（kg•d）、150~200ml/（kg•d）、200~250ml/（kg•d）作为初始试验剂量，同时将滴注胰岛素所用生理盐水量包括在内。

（1）扩充血容量：

对中、重度脱水用生理盐水20ml/kg，于30~60分钟静脉快速滴注，以迅速增加血容量，改善肾功能。

（2）补充累积丢失量：

根据血钠水平决定液体张力，为不含糖盐水，输注速度按10ml/（kg•h），以后按6~10ml/（kg•h），于 12 小时内补充总量的 1/2，余量于12~24小时内滴完。当血糖水平降至14~17mmol/L（250~300mg/dl）时，改用含5%葡萄糖的1/2张糖盐溶液。

（3）纠正酸中毒：

轻症酸中毒不需要补碱治疗。只有当pH值低于6.9时，才用5%碳酸氢钠溶液1~2ml/kg在1小时以上静脉滴注，必要时可以重复。

（4）补钾：

经扩容和纠酸后，见尿补钾，氯化钾溶液按 3~4mmol/（kg•d）[200~300mg/（kg•d）]加入静脉滴注液中；有明显缺钾症状者，可增加到4~6mmol/（kg•d）[300~400mg/（kg•d）]，加入静脉滴注液中，混合后的溶液为0.3%氯化钾溶液（40mmol/L）。

2.胰岛素替代治疗

酮症酸中毒的患儿多采用小剂量胰岛素持续静脉滴注治疗。胰岛素持续静脉滴注量为0.1U/（kg•h），自另一静脉通道输入，每小时复测血糖水平，并根据血糖调整胰岛素输入量。当血糖水平降低至8~12mmol/L，酮症消失和进食良好情况下，改为皮下注射，每日0.5~3.0U/kg，分6次，喂奶前30分钟注射。注射前和注射后2小时测血糖和尿糖，调整剂量。如果进食不佳，仍需静脉滴注糖盐水溶液。在停止静滴胰岛素之前1~2小时即开始皮下注射一次胰岛素，以便让胰岛素有时间吸收。没有酮症酸中毒的患儿，同样需要接受胰岛素治疗，初始剂量为0.5U/（kg•d），根据血糖水平调整用量，增加或减少0.1U（kg•d），平分在24小时内应用。

3.脲类药物治疗

磺酰脲类降糖药物能直接作用到磺酰脲类受体，实现KATP通道的关闭功能，进而可让胰岛素释放功能正常；与此同时，因为磺酰脲类受体在神经组织或骨骼肌细胞中广泛存在，磺酰脲类药物对于一些基因缺陷所致的疾病（如癫痫）症状也有比较理想的改善。

在治疗过程中，应仔细监测生命体征、电解质、血糖和酸碱平衡状态，以避免酮症酸中毒治疗过程中发生合并症，如脑水肿等。其表现为头痛、意识模糊、嗜睡、痉挛、视神经乳头水肿或脑疝等。

NDM的治疗原则：①纠正脱水、酸中毒和电解质紊乱；②胰岛素替代治疗，降低高血糖和恢复糖、脂肪及蛋白质的正常水平，保证正常的生长发育；③控制感染；④向家属介绍相关知识，了解监护和持续治疗的一般方法和相关知识。

1.液体疗法

包括补充累积损失量、生理需要量和持续损失量。NDM患儿按脱水征判定脱水程度不准确，以前后体重变化更为适宜。所以，轻、中、重度脱水分别按 120~150ml/（kg•d）、150~200ml/（kg•d）、200~250ml/（kg•d）作为初始试验剂量，同时将滴注胰岛素所用生理盐水量包括在内。

（1）扩充血容量：

对中、重度脱水用生理盐水20ml/kg，于30~60分钟静脉快速滴注，以迅速增加血容量，改善肾功能。

（2）补充累积丢失量：

根据血钠水平决定液体张力，为不含糖盐水，输注速度按10ml/（kg•h），以后按6~10ml/（kg•h），于 12 小时内补充总量的 1/2，余量于12~24小时内滴完。当血糖水平降至14~17mmol/L（250~300mg/dl）时，改用含5%葡萄糖的1/2张糖盐溶液。

（3）纠正酸中毒：

轻症酸中毒不需要补碱治疗。只有当pH值低于6.9时，才用5%碳酸氢钠溶液1~2ml/kg在1小时以上静脉滴注，必要时可以重复。

（4）补钾：

经扩容和纠酸后，见尿补钾，氯化钾溶液按 3~4mmol/（kg•d）[200~300mg/（kg•d）]加入静脉滴注液中；有明显缺钾症状者，可增加到4~6mmol/（kg•d）[300~400mg/（kg•d）]，加入静脉滴注液中，混合后的溶液为0.3%氯化钾溶液（40mmol/L）。

2.胰岛素替代治疗

酮症酸中毒的患儿多采用小剂量胰岛素持续静脉滴注治疗。胰岛素持续静脉滴注量为0.1U/（kg•h），自另一静脉通道输入，每小时复测血糖水平，并根据血糖调整胰岛素输入量。当血糖水平降低至8~12mmol/L，酮症消失和进食良好情况下，改为皮下注射，每日0.5~3.0U/kg，分6次，喂奶前30分钟注射。注射前和注射后2小时测血糖和尿糖，调整剂量。如果进食不佳，仍需静脉滴注糖盐水溶液。在停止静滴胰岛素之前1~2小时即开始皮下注射一次胰岛素，以便让胰岛素有时间吸收。没有酮症酸中毒的患儿，同样需要接受胰岛素治疗，初始剂量为0.5U/（kg•d），根据血糖水平调整用量，增加或减少0.1U（kg•d），平分在24小时内应用。

3.脲类药物治疗

磺酰脲类降糖药物能直接作用到磺酰脲类受体，实现KATP通道的关闭功能，进而可让胰岛素释放功能正常；与此同时，因为磺酰脲类受体在神经组织或骨骼肌细胞中广泛存在，磺酰脲类药物对于一些基因缺陷所致的疾病（如癫痫）症状也有比较理想的改善。

在治疗过程中，应仔细监测生命体征、电解质、血糖和酸碱平衡状态，以避免酮症酸中毒治疗过程中发生合并症，如脑水肿等。其表现为头痛、意识模糊、嗜睡、痉挛、视神经乳头水肿或脑疝等。