新生儿细菌性脑膜炎（neonatal bacterial meningitis）又称新生儿化脓性脑膜炎（neonatal purulent meningitis），是新生儿期细菌等病原微生物侵入脑膜而引起的一种颅内感染性疾病，可以由病原菌直接侵入脑膜所致，也可以是败血症的合并症（25%~50%）。该病早期缺乏特异性临床表现如脑膜刺激征，颅内高压症出现也较晚且不典型，故早期诊断困难，常并发脑室管膜炎。主要致病菌包括大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌和 B族溶血性链球菌（group B streptococcus，GBS）等。在我国，该病发生率约为0.7‰（早产儿可高达3‰），死亡率已从70年代的50%下降至目前的10%~25%，幸存者中约20%可留有不同程度的神经系统后遗症，如视听障碍、癫痫、脑瘫、智力低下等。

新生儿血脑屏障功能差，细菌等病原微生物侵入机体后易通过该屏障引起新生儿化脓性脑膜炎。导致新生儿化脓性脑膜炎的病原体中，革兰氏阳性GBS和大肠埃希菌致病约占70%，李斯特菌占5%。另外，流感嗜血杆菌和肺炎球菌也是较为常见的致病菌；近年来，由医源性途径引起的机会致病菌（铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌、克雷伯菌和变形杆菌等）感染逐年增多，应引起高度重视。

GBS脑膜炎常出现在新生儿出生后几天内，常见亚型为血清BⅢ型，占GBS脑膜炎的80%，病死率为20%~40%。出生后48小时内出现的GBS感染常表现为严重的呼吸窘迫，伴或不伴休克。大肠埃希菌导致的脑膜炎约80%含有K₁抗原，这种衣壳多糖抗原在患脑膜炎新生儿脑脊液和血液中存在与否、浓度及存在持续时间与疾病预后直接相关。白介素-1β和TNF-α作为脑膜炎的主要炎性介质，其水平持续增高与不良预后相关。

新生儿脑膜炎易感因素、感染途径与败血症相同，即便没有发生败血症，细菌也可在脑膜感染繁殖。感染途径包括宫内（产前）感染、早发性感染（产时）和晚发性感染（产后）。宫内感染所致新生儿化脓性脑膜炎罕见；早发性感染常见病原体为大肠埃希菌、GBS或李斯特菌；晚发性感染发生率较高，病原菌主要为金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和大肠埃希菌等。

大多数脑膜炎由菌血症引起，局灶感染扩散引起的脑膜炎非常罕见。新生儿化脓性脑膜炎致病菌可不同，但引起的病理表现是相似的。死于脑膜炎的新生儿尸解发现：①均存在与血管炎症相关的脑膜和室管膜表面脓液渗出（尤以大肠埃希菌和GBS感染为甚）；②约50%左右的患儿因第四脑室正中孔被脓性渗出物堵塞而引起阻塞性脑积水，因吸收脑脊液的蛛网膜颗粒受损而造成交通性脑积水；硬脑膜下积液在新生儿罕见；③均有不同程度的动静脉炎、血栓性静脉炎、静脉闭塞（多发生在室管膜下区域）；④早期浆细胞及淋巴细胞浸润较少，大脑皮质及海马可出现凋亡和坏死，50%可见脑水肿和非感染性脑病；⑤死于大肠埃希菌感染的新生儿化脓性脑膜炎组织中，有时可找到K₁抗原；⑥异型枸橼酸杆菌、变形杆菌或阴沟肠杆菌感染时，易发生血管炎而引起脑梗死，最终形成脑脓肿。

致病性大肠埃希菌通常携带夹膜抗原K₁和S层粘连素，促使大肠埃希菌黏附到脉络丛和侧脑室，以及血管内皮细胞。死亡细菌会释放脂多糖（内毒素）促进感染组织炎症反应：单核细胞释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等炎症介质，诱导脂蛋白酶-A₂（LPL-A₂）活性，通过级联反应产生更多的其他炎症介质如血小板活化因子（PAF）、白三烯（LT）、前列腺素（PG）和血栓素（TXA₂）等，以及介导细胞因子与血管内皮细胞之间的受体-配体反应，进一步激活血管内皮细胞上的黏附因子等炎症介质和白细胞浸润，最终脑血管损伤、血脑屏障通透性改变，发生血管源性水肿、颅内压增高和大脑灌注压降低，引起大脑缺血和组织损伤，最终出现局部或者弥漫性不可逆转的神经细胞损伤。

1.外周血象

白细胞总数和中性粒细胞升高，I∶T≥0.16；严重病例白细胞和血小板降低。IL-6、CRP、PCT和SAA等非特异性感染指标，在判断败血症、化脓性脑膜炎等细菌感染具有重要意义。

2.细菌培养

在败血症合并化脓性脑膜炎病例中，细菌血培养阳性率可达50%左右，早发型败血症和疾病早期未用过抗生素治疗者培养阳性率更高。耻骨上膀胱穿刺尿液或病灶分泌物培养阳性对晚发型败血症合并化脓性脑膜炎诊断也有重要意义。

3.脑脊液检查

除非有腰椎穿刺禁忌证，对所有怀疑败血症的新生儿，若存在下列三项指征之一者，均应及时做腰椎穿刺留取脑脊液送检：①血培养阳性；②临床表现和实验室检查均强烈提示败血症；③接受抗生素治疗期间，患儿病情加重或持续发热超过5天。

化脓性脑膜炎时，脑脊液主要变化如下，①常规检查：压力增高，常>2.94~7.84kPa（3~8cmH₂O），外观混浊，潘迪试验阳性，WBC总数超过20×10⁶/L，其中多核白细胞占50%以上，李斯特菌感染单核细胞可高达20%~60%。②生化检查：早产儿蛋白>1.5g/L，足月儿>1.0g/L；早产儿葡萄糖<1.1mmol/L（20mg/dl），足月儿<1.7mmol/L（30mg/dl），或低于相应血糖的40%；乳酸脱氢酶常>1 000U/L，乳酸增高，通常>2.5mmol/L。③涂片和培养：脑脊液涂片革兰氏染色找到细菌具有早期诊断意义，病原菌抗原或核酸检测有助于感染早期快速诊断。④病原体抗原检测或宏基因组下一代测序（metagenomic next generation sequencing，mNGS）：用特异性抗体检测脑脊液相应病原体抗原，对细菌、病毒、真菌和结核杆菌所致脑膜炎的诊断和鉴别诊断具有一定的价值。下列情况之一存在时，可考虑行脑脊液的mNGS：高度疑似CNS感染，但病原学诊断未明确且常规抗感染效果欠佳时；考虑出现新发或其他特殊病原体，缺乏传统技术手段确定时；临床上高度怀疑颅内感染而多种传统手段不能确定时；传统病原学检测结果不能解释临床表现全貌或抗感染治疗效果时。不建议应用mNGS来评价抗感染治疗效果。

在分析脑脊液结果时，应注意如下事项。①脑脊液应尽快送检，若送检时间超过1小时，WBC计数和葡萄糖水平可能会出现假性低值。②脑脊液中WBC计数在正常范围，也不能完全排除化脓性脑膜炎；同样，也不能仅凭脑脊液中WBC升高就诊断化脓性脑膜炎，应结合临床表现，脑脊液中葡萄糖、蛋白质等其他指标变化综合判断。③新生儿腰椎穿刺损伤率较高，由于出血污染脑脊液标本，可出现RBC和WBC假性升高，需要用RBC/WBC比值进行校正，RBC/WBC比值符合（500~1 000）/1为正常；此外，脑脊液中RBC增多也影响葡萄糖和蛋白质水平，即RBC每增加1 000×10⁶/L，蛋白质增加10~13mg/L，而葡萄糖水平则明显降低。因此，当存在腰椎穿刺损伤出血时，脑脊液检测结果仅作参考，必要时择期重新腰椎穿刺。④机体其他部位有严重感染时脑脊液中WBC出现反应性增加。⑤新生儿（尤其是早产儿）由于血脑屏障发育尚未完全成熟，无论化脓性脑膜炎存在与否，其脑脊液中蛋白含量波动范围较大，且明显高于儿童和成人。⑥脑脊液中蛋白质含量对新生儿化脓性脑膜炎预后评估有较好价值，但蛋白含量增高在化脓性脑膜炎痊愈后仍可持续数周甚至数月，因此对评估化脓性脑膜炎治疗效果意义不大。⑦在高/低血糖症患儿中，脑脊液糖/血糖的实用性有限。⑧有研究认为，脑脊液乳酸增高在诊断化脓性脑膜炎的准确度上高于WBC、蛋白质和葡萄糖含量变化。

4.影像学检查

头颅B超、CT和MRI等影像学检查有助于脑室管膜炎、脑脓肿、硬脑膜下积液和脑积水等并发症或后遗症的诊断，也可用于疗效随访。

早期诊断和及时有效的治疗对于减少化脓性脑膜炎患儿病死率和后遗症发生具有重要意义。

1.抗生素治疗

尽早选用易进入脑脊液的抗生素治疗，遵循早期经验性、联合、足量、保证疗程等原则，用药剂量和时间应根据肝肾功能调整，必要时，可在定期血药浓度监测下使用个体化给药方案，以达到预期抗菌效果并避免产生毒性。首剂剂量加倍，从静脉推入或快速滴入。革兰氏阴性杆菌性脑膜炎的疗程至少3周，而革兰氏阳性菌性脑膜炎的疗程至少2周。适当的抗生素治疗24~48小时后，临床表现改善不明显者，需考虑神经系统并发症存在可能，应做神经影像学检查加以证实。

（1）病原菌未明的脑膜炎

经验性抗生素治疗新生儿化脓性脑膜炎必须满足两大条件：①对GBS、大肠埃希菌等常见致病菌有效；②能达到血液和脑脊液有效杀菌浓度且对CNS无明显毒性作用。在治疗方案上，国外推荐青霉素类（青霉素、氨苄西林）+氨基糖苷类（庆大霉素、阿米卡星）、糖肽类（万古霉素）或第三代头孢菌素（头孢曲松、头孢噻肟）进行治疗。我国常见病原菌为大肠埃希菌、GBS、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性表皮葡萄球菌和肠球菌等，经验性选择对这些细菌敏感的抗生素，不建议使用庆大霉素，以避免发生严重的耳、肾毒性；由于青霉素类耐药菌已明显增加，也影响了其临床应用。头孢曲松具有广谱高效、半衰期长以及血液杀菌浓度可持续24小时等优点，已成为治疗新生儿化脓性脑膜炎的常用药物。当不能排除铜绿假单胞菌感染时，则第三代头孢菌素应选用头孢他啶。

（2）病原菌明确的脑膜炎

参考药敏试验结合临床选用敏感有效的抗生素。李斯特菌和肠球菌对氨苄西林敏感，对所有头孢类抗生素不敏感；GBS、变形杆菌、肺炎链球菌等感染首选氨苄西林、哌拉西林舒巴坦或青霉素；大肠埃希菌也可选择氨苄西林，耐氨苄西林的革兰氏阴性杆菌（如大肠埃希菌、克雷伯菌）可选第三代头孢菌素，如头孢噻肟或头孢曲松；ESBLs耐药菌株（肠杆菌属、枸橼酸杆菌属或沙雷菌属）可选用碳青霉烯类抗生素如美罗培南（亚胺培南因可致惊厥发生，不宜选用）；金黄色葡萄球菌大多对青霉素不敏感，可选用苯唑西林、头孢呋辛或万古霉素；铜绿假单胞菌首选头孢他啶，次选头孢哌酮；支原体感染首选红霉素或阿奇霉素；厌氧菌如脆弱类杆菌可选甲硝唑。

2.对症支持疗法

不可忽视，是近年来该病预后得以改善的重要原因，措施包括一般支持疗法、降低颅内压、防治惊厥等。

（1）一般支持疗法

维持脑膜炎患儿良好的通气和循环灌注非常重要，往往需要呼吸支持，严密监测血压，防止脑血流波动；还应维持血糖稳定，及时纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱等；在脑膜炎治疗过程中，需要定期监测血红蛋白水平，出现医源性失血，加之感染可能加重新生儿（尤其是早产儿）贫血，必要时行成分输血；此外，IVIg应用对新生儿化脓性脑膜炎有一定帮助。

（2）降低颅内压

颅内压明显增高时可同时或交替使用20%甘露醇（0.25~0.5g/kg）和呋塞米（每次1mg/kg），静脉推注，每6~8小时1次。疾病早期因抗利尿激素（ADH）分泌过多而导致稀释性低钠血症，且常伴有脑水肿，应限制低渗液体摄入和适当补充电解质，如3%氯化钠溶液以0.5~2.0ml/（kg•h）速度持续静脉滴注，以维持血清钠155~165mmol/L。肾上腺皮质激素可能影响神经元发育，导致海马区损伤，故一般不推荐使用；但对于流感杆菌和肺炎球菌性脑膜炎，在第一剂抗生素使用前后，加用地塞米松（0.15mg/kg，6小时一次，静脉注射，连用2~3天），具有减轻脑水肿、降低颅内压、加速脑脊液循环等作用，可降低患儿的病死率和CNS后遗症的发生率。

（3）抗惊厥治疗

对于非低血糖、低血钙、低血钠所致的惊厥，可选择止痉药治疗。①苯巴比妥钠：负荷量20~40mg/kg，使患儿在短时间内达到有效血清治疗浓度（20~40mg/L）；值得注意的是，在此类情况下，单剂苯巴比妥钠负荷量40mg/kg可导致非机械通气状态下的患儿呼吸暂停，故对于这类患儿可将负荷量分2次（每次20mg/kg）给予。苯巴比妥钠维持量为3~5mg/kg，每8~12小时1次，静脉注射、肌内注射或口服。②苯妥英钠：对癫痫持续状态、强直-阵挛性和复杂性部分发作癫痫有效。负荷量15~20mg/kg，静脉注射；维持量为5~8mg/（kg•d），每8~12小时1次，静脉注射或口服。③咪达唑仑：新生儿必要时可应用，起始剂量为 0.05~0.1mg/kg（有时可能需要0.3mg/kg的总剂量才能达到理想的临床效果），静脉缓慢推注。④地西泮：新生儿慎用，每次0.2~0.5mg/kg，静脉缓慢推注。由于地西泮对呼吸和心血管系统具有抑制作用，故应边推边观察患儿呼吸和心率变化，惊厥停止后立即停止推注（不用将计算剂量全部用完）。 ⑤丙戊酸：10~15mg/（kg•d），每 12小时 1次，静脉滴注或口服。⑥卡马西平：对于复杂性部分发作的初始剂量为10~20mg/（kg•d），分3~4次口服；维持量每天不超过35mg/kg，分3~4次口服。

3.并发症处理

对于脑室管膜炎患儿，目前均无特别有效的治疗方法：鞘内注射药物不易到达脑室，效果欠佳，此法已摒弃；保留导管于侧脑室注入抗生素的治疗方法也存在争议。硬脑膜下积液大多可自行缓解，必要时进行硬脑膜下穿刺放液，每次不超过15ml；硬脑膜下积脓可进行手术引流。一旦发生脑积水，首先行侧脑室外引流或头皮下放置Ommaya囊引流，以延缓脑室扩张；若引流后脑室依然进行性扩大，且脑脊液检查正常者，需考虑侧脑室-腹腔脑脊液分流术。