英文名称 ：urothelial carcinoma

膀胱癌的发病是一个多因素混合、多基因参与、多步骤形成的过程，异常基因型的积累加上外在环境的作用最终导致恶性表型的出现。目前比较公认的观点是病毒或某些化学致癌物作用于人体，使原癌基因激活成癌基因，抑癌基因失活而致癌。80%以上的膀胱癌发病与致癌的危险因素相关。

吸烟和长期职业接触芳香胺是目前明确的膀胱癌两大危险因素。吸烟者患膀胱癌的危险性是不吸烟者的2~4倍，发病危险与吸烟数量、持续时间和吸入程度有关。欧美国家约一半的膀胱癌患者发病与吸烟有关。吸烟的可能致癌机制为：烟雾中亚硝胺、2萘胺和对氨基联苯使得尿液中的色氨酸代谢产物升高，尿液中的这些致癌成分长期刺激并诱导膀胱上皮细胞发生癌变。长期职业接触芳香胺是另一重要的膀胱癌致病危险因素，高危人群包括从事纺织、染料制造、橡胶化学、药物制剂和杀虫剂生产、油漆、皮革及铝、铁和钢等生产的从业人员，此外，经常使用有毒染料染发者也有可能增加膀胱癌患病的危险性。动物实验和流行病学研究确认，2-萘胺和联苯胺等芳香胺物质是主要的膀胱致癌物质。接触这些物质后发生膀胱癌的潜伏期为3~30年，平均为20年左右。这些致癌物质通过皮肤、呼吸道或消化道进入人体，在尿中以邻羟氨基酚类物质排出而使尿路上皮细胞发生癌变。

其他可能的致病因素还包括慢性感染（细菌、血吸虫及HPV感染等）、应用化疗药物环磷酰胺、滥用含有非那西汀类止痛药、盆腔放疗、长期饮用氯消毒水、咖啡、人造甜味剂及染发剂等。

膀胱癌还可能与遗传有关，有家族史者发生膀胱癌的危险性明显增加。目前大多数膀胱癌病因学研究集中在基因改变。与膀胱癌相关的癌基因包括HER-2、H-Ras、BcL-2、FGFR3、C-myc、c-erbB-2、MDM2、CDC91L1等。膀胱癌发生的另一个重要分子机制是编码调节细胞生长、DNA修复或凋亡的蛋白抑癌基因失活，使DNA受损的细胞不发生凋亡，导致细胞生长失控。研究发现，含有p53、Rb、p21等抑癌基因的17、13、9号染色体的缺失或杂合性丢失与膀胱癌的发生发展密切相关，而且p53、Rb的突变或失活也与膀胱癌侵袭力及预后密切相关。此外，膀胱癌的发生还包括编码生长因子或其受体的正常基因的扩增或过表达，如EGFR过表达可增加膀胱癌的侵袭力及转移。

世界范围内，膀胱癌位列男性最常见实体瘤的第四位，在女性位列第七位，每年新诊断的膀胱癌患者超过35万例。在我国，膀胱癌发病率远低于西方国家，但仍是最常见的泌尿系统恶性肿瘤，男性发病率为女性的3~4倍。膀胱癌好发年龄51~70岁，发病高峰为65岁，罕见于30岁以前，发病率随年龄增长而增加。

膀胱尿路上皮癌约占膀胱癌的90%以上，临床上可分为两大类肿瘤，一类是非肌层浸润性的肿瘤，恶性程度低，占70%~80%，预后佳，转移概率很小，但复发率可达50%~70%，并且10%~30%的患者日后会发展成浸润性癌。另一类是肌层浸润性的肿瘤，恶性程度高，占20%~30%，较容易出现转移，五年生存率仅为50%左右。认识这两类生物学行为截然不同的肿瘤对于膀胱癌的诊断，治疗选择，预后评估，监测随访均具有重要意义。

膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。局限于黏膜和黏膜固有层的NMIBC（以往称为表浅性膀胱癌）占70%~80%，MIBC占20%~30%。此外，20%~30%的膀胱尿路上皮癌有区域性鳞状化生，腺样化生以及微乳头样变异，是预后不良的指标。膀胱癌按照肿瘤生长方式分三类：

1.乳头状癌

最多见。分为绒毛乳头状和乳头状尿路上皮癌两种。病理特点是各乳头粗短融合，瘤蒂粗短或无蒂而基底宽，瘤表面有坏死或钙盐沉着。肿瘤可向下侵犯基底膜及肌层。镜下见乳头的尿路上皮层次增多（大于7层），癌细胞排列紊乱，细胞形态明显差异，纤维血管轴心不像乳头状瘤那么明显，可见核分裂象及有巨核细胞，细胞核质比例增大，染色质浓染，肿瘤不同程度地保持尿路上皮的特性。

2.非乳头状癌

此型恶性程度高。肿瘤为白色，扁平或呈结节性团块，无明显的乳头形成。肿瘤常侵犯膀胱全层，表面不平，有溃疡形成，或有坏死及钙盐沉着，肿瘤的边缘可高起呈结节状。早期向深层浸润，80%~90%的肿瘤在确诊时已有肌层浸润，发生转移早。肿瘤起自尿路上皮，瘤细胞大小不等，形成条索状或巢状，有大的异形细胞核，常见异常核分裂象，偶见高度恶性小细胞，类似肺燕麦细胞。肿瘤局部可有鳞状化生和假腺腔结构。在肿瘤周围和膀胱其他部位常见明显的上皮异常或原位癌。非典型增生和原位癌是该肿瘤的常见起源。

3.原位癌

是一种特殊的尿路上皮性肿瘤，恶性程度高。癌细胞是巨大的未分化细胞，细胞核不成比例地增大，染色深，染色体粗糙，核仁突出，分裂象增多，胞质少，细胞层次增加，排列紊乱。原位癌分为两类，一类为孤立性原位癌，另一类为原位癌伴有其他类型癌。表现为扁平斑片，边缘不清或呈颗粒状隆起，黏膜充血。开始时局限于尿路上皮内，形成稍突起的苔藓状红色片块，不向基底膜侵犯，但细胞分化不良，细胞间黏附性丧失，细胞容易脱落而易从尿中检出。常与恶性度高的、分化不良或浸润深的膀胱癌同时存在。在局限性膀胱癌行多处膀胱活检时原位癌的发生率为3.2%，对膀胱全切标本行系列切片时原位癌发生率可达90%。原位癌的分布有时比较散在，远离原来的肿瘤，提示行膀胱活检时要从多处获取组织。当在膀胱肿瘤周围上皮有原位癌时，5年内多复发为浸润性癌。从原位癌发展为浸润性癌一般需1~1.5年，有长达20年者，而有些却长期静止。原位癌虽然也属于NMIBC，但一般分化差，属于高度恶性的肿瘤，向肌层浸润生长的概率要高得多。

膀胱癌侵犯膀胱壁以三种方式进行：肿瘤浸润呈一致密团块的包裹性浸润，占70%；孤立的凸出式浸润，占27%；沿肌肉内平行或垂直于黏膜表面的淋巴管浸润扩散，占3%。由于肿瘤实际侵犯膀胱壁的范围远比临床所见广泛，故肿瘤不能被充分切除而易复发，这是临床上膀胱肿瘤易复发的重要原因之一。膀胱肿瘤可发生在膀胱的任何部位，但以三角区和输尿管口附近最多，约占一半以上，其次为膀胱侧壁、后壁、顶部、前壁。

膀胱癌的转移途径包括血道、淋巴道、直接扩散、种植转移等。淋巴道转移发生最早，是最常见的转移途径，最多转移至闭孔淋巴结，其次为髂外淋巴结，骶前、髂内、髂总和膀胱周围淋巴结。晚期患者常发生血行转移，常见转移脏器为肺、肝、骨、肾上腺等处。膀胱癌可侵出膀胱壁直接侵及前列腺、尿道、子宫、阴道等处，甚至直接侵及盆壁和腹壁。种植转移常发生在术中，是术后发生切口和尿道残端复发的原因之一。

膀胱癌的组织学分级是指肿瘤的恶性程度，与膀胱癌的复发和侵袭行为密切相关。目前，膀胱癌的分级较多采用WHO国际肿瘤组织学分类，即WHO 2004分级标准（表1），既往的WHO 1973年分级标准目前逐步较少采用。

表1 膀胱尿路上皮肿瘤分级系统（WHO 2004）

膀胱癌的临床和病理分期按照膀胱肿瘤的浸润深度和转移程度，是评估膀胱癌预后最重要的指标。目前采用AJCC（美国癌症联合会）2010年TNM分期方法（表2）。

表2 膀胱癌的AJCC分期（2010年，第7版）

膀胱癌的生物学异质性很大，治疗方法也有很多，但基本的治疗方法仍为手术治疗，放疗、化疗和免疫治疗作为辅助。应根据患者的肿瘤分期，分级，大小，数目，复发性，既往治疗情况和全身状况等选择合适的治疗方案。

1.非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的治疗

NMIBC占全部膀胱癌的70%~80%。Ta和T1期膀胱癌虽然都属于NMIBC，但两者的生物学特性有一定不同，黏膜固有层内血管和淋巴管丰富，因此T1期肿瘤较容易发生肿瘤播散。原位癌（CIS）虽然也属于NMIBC，但一般分化差，属于高度恶性的肿瘤，向肌层浸润性进展的概率要高得多。

根据复发风险及预后的不同，NMIBC可分为以下三组：①低危：单发、Ta期、LG（低级别尿路上皮癌）、直径<3cm，同时需满足以上所有条件。②高危：T1期，HG（高级别尿路上皮癌），CIS，多发复发且直径>3cm的Ta期非高级别肿瘤，满足以上任一条件即符合。③中危：除外低危和高危两类的其他情况。近期在高危NMIBC中又分出另一类极高危NMIBC，满足以下任一条件即符合：T1期高级别且合并CIS，多发或复发或直径>3cm的T1期高级别肿瘤，病理伴有LVI（淋巴血管浸润）或微乳头样改变。

（1）手术治疗

1）经尿道膀胱肿瘤切除术（TUR-Bt）：

经尿道膀胱肿瘤切除术既是膀胱癌的重要诊断方法，同时也是NMIBC主要的治疗手段。TUR-Bt的目的，一是切除肉眼可见的全部肿瘤，即治疗，二是对肿瘤标本进行组织学检查以明确病理诊断、肿瘤分级和分期，为进一步治疗以及判断预后提供依据。

具体操作步骤是：患者截石位，术者先向尿道内注入润滑剂，有尿道狭窄者先以金属探子探查扩张尿道，将膀胱镜插入膀胱，先从各个角度仔细全面地检查膀胱内情况，注意肿瘤的大小，范围，部位，数目，形态，与膀胱颈和输尿管口的关系。非常小的肿瘤应先抓取活检而不直接电灼。表浅有蒂的乳头状肿瘤应直接从基底切除，若肿瘤较大，难以看清时争取先电凝肿瘤蒂部而凝固蒂内血管，然后再逐步切除其余部分，以减少出血，也可以先从肿瘤顶部一侧开始切除，逐渐接近蒂和基底部而切除之。切除范围应以肿瘤为中心达周边0.5~1cm正常黏膜，深度应达膀胱逼尿肌纤维出现。切除全部肿瘤后在基底部抓取活检以评价浸润深度和切除是否彻底，这点十分重要。

一次TUR-Bt有时并非想象那么彻底，而且分期也不准确，手术后仍有较高的肿瘤阳性率，有报道T1期膀胱癌可达33%~53%，分期升高至T2期可达4%~25%。因此，近年二次电切（second TUR）的价值越来越受到重视，并在国内外膀胱癌诊疗指南中获得一致推荐，已成为目前标准的治疗方法。二次电切适用于以下患者：T1期；高级别膀胱癌；初次电切标本中未见肌层；肿瘤直径大于3cm或肿瘤多发初次电切不彻底。二次电切一般安排在初次电切手术后的2~6周进行，特别强调，手术需要切除初次电切时的肿瘤创面。

通常，TUR-Bt后进行持续膀胱冲洗，冲洗液一般用蒸馏水，以使手术创面止血和漂浮残留的肿瘤细胞坏死。术后留置导尿管2~3天，如创面较大较深，导尿管应适当延长至1周左右。电切术后并发症少，如止血不满意引起血块积存，可经膀胱镜冲洗净后电凝止血处理。偶有手术者未察觉的膀胱穿孔，可导致尿外渗。患者可有腹痛、发热，一般只需留置导尿管7~10天，尿外渗严重或并发感染者，可穿刺或手术引流。发生TUR综合征即低钠血症时应严密观察病情变化，酌情应用呋塞米、高渗盐水对症处理。

近年出现的经尿道双极等离子电切较传统的单极电切手术能减少闭孔神经反射，冲洗液使用生理盐水也不会引起TUR综合征，此外切除的肿瘤标本电灼损伤较小，有利于病理科医生做出正确的诊断。

2）根治性膀胱切除术：

根治性膀胱切除术并不是NMIBC的首选治疗方式，但近年研究表明在一些高危的NMIBC选择性进行根治性膀胱切除术较保留膀胱可以获得更佳的疾病控制和生存时间。Bracker等报道，Ta和T1期的膀胱癌在行根治性膀胱切除术后，生存率接近正常人的自然死亡率。Freeman等报道，对分级高且传统方法难治的膀胱癌患者行根治性膀胱切除术，5年生存率约为80%，死亡的大多是那些在手术时已有肌层浸润的膀胱癌患者。对膀胱灌注治疗无效的高危NMIBC（如肿瘤进展、肿瘤多次复发、CIS和T1HG肿瘤经TUR-Bt及膀胱灌注治疗无效等），二次电切仍发现高级别浸润性肿瘤，或极高危的NMIBC患者可考虑行根治性膀胱切除术。

3）经尿道激光手术：

激光由于其特殊的物理特性，可以对组织产生凝固以及汽化的作用，从而对肿瘤起到治疗效果。激光手术术中膀胱穿孔发生率低且没有闭孔神经反射，疗效及复发率与TUR-Bt相近，但术前需进行肿瘤活检以便进行病理诊断，目前适用于乳头状低级别尿路上皮癌的治疗。

4）光动力学治疗：

光动力学治疗（photodynamic therapy，PDT）是通过静脉注入光敏物质，选择性地到达并滞留于肿瘤处，通过膀胱镜导入光纤，以特殊波长的光照射膀胱黏膜，对肿瘤产生直接破坏作用，同时破坏血管和产生免疫作用，膀胱原位癌、控制膀胱肿瘤出血、肿瘤多次复发、不能耐受手术治疗等情况可以选择此疗法。治疗的副作用主要是全身皮肤过敏，因此需要患者在治疗后避光6~8周。约有20%的患者出现膀胱痉挛，表现为强烈的膀胱刺激征，可持续10~12周，减少光暴露可以减少或消除膀胱痉挛的表现。

（2）术后辅助治疗：

TUR-Bt术后有50%~70%的患者复发，其中10%~30%的患者肿瘤会向肌层进展，可能与新发肿瘤、肿瘤细胞种植或原发肿瘤切除不彻底有关。NMIBC经TUR-Bt术后复发有两个高峰期，分别为术后的半年和术后的2年。术后复发的第一个高峰期同术中肿瘤细胞播散有关，而术后膀胱灌注治疗可以大幅降低由于肿瘤细胞播散而引起的复发。尽管在理论上TUR-Bt术可以完全切除非肌层浸润的膀胱癌，但在临床治疗中仍有很高的复发概率，而且有些病例会发展为MIBC。单纯TUR-Bt不能解决术后高复发和进展问题，因此建议所有的NMIBC患者术后均进行辅助性膀胱灌注治疗。

1）膀胱灌注化疗：

膀胱灌注化疗主要用于减少膀胱肿瘤的复发，没有证据显示其能预防肿瘤进展。灌注化疗常用药物包括塞替派、丝裂霉素、多柔比星（阿霉素）、表柔比星（表阿霉素）、吡柔比星（吡喃阿霉素）、羟喜树碱等。目前并没有证据表明各组药物的疗效有显著差异。尿液的pH、化疗药的浓度与膀胱灌注化疗效果有关，并且药物浓度比药物剂量更重要。化疗药物应通过导尿管灌入膀胱，并保留0.5~2小时，灌药前应避免大量饮水，以免尿液造成药物稀释。

荟萃分析表明TUR-Bt术后24小时内进行膀胱灌注化疗可以使肿瘤复发率降低11.7%，因此推荐所有的NMIBC患者TUR-Bt术后24小时内均进行膀胱灌注化疗，有条件的可以在手术后即刻或6小时内进行灌注，但术中有膀胱穿孔时不宜采用。即刻膀胱灌注化疗对单发，小体积的膀胱癌更有效。低危NMIBC术后即刻灌注后，肿瘤复发的概率很低，因此可以不再进行后续的膀胱灌注治疗。

对于中危和高危的非肌层浸润性膀胱癌，术后24小时内即刻膀胱灌注治疗后，建议继续膀胱灌注化疗，每周1次，共8周，随后进行膀胱维持灌注化疗，每月1次，一共1~2年。

膀胱灌注化疗的主要副作用是化学性膀胱炎，程度与灌注剂量和频率相关。灌注期间出现严重的膀胱刺激征时，应延迟或停止灌注治疗，以免继发膀胱挛缩。多数副作用在停止灌注后可以自行改善。

理想的膀胱灌注化疗应是药物能迅速在膀胱上皮内达到有效药物浓度，而全身吸收量少，毒副作用小。常见的膀胱灌注化疗药物介绍如下：

①塞替派（thiotepa）：塞替派于1960年开始用于膀胱内化疗。是一种烷化剂，阻止核酸合成蛋白质。常用剂量为60mg塞替派溶于60ml生理盐水（浓度1mg/ml），通过导尿管注入膀胱，保持2小时。一般的治疗方案是每周1次，共6~8周，然后每月1次共1年。有研究对膀胱癌患者术后随访2年，塞替派膀胱灌注可使肿瘤的复发率从73%下降到47%，其中对分级低的肿瘤治疗效果最好，另有16%的塞替派治疗患者有肿瘤进一步浸润和转移。塞替派对原位癌的治疗效果不佳。塞替派分子量小（198D），故容易通过尿路上皮吸收，有15%~20%的患者发生骨髓抑制，故每次塞替派治疗前应先检查血白细胞和血小板计数。

②丝裂霉素C（MMC）：1956年，日本协和发酵工业株式会社若木博士等人从头状链霉菌培养液中分离出MMC。MMC具有烷化作用，能与肿瘤细胞DNA双链交叉连接或使DNA降解，抑制其复制，发挥抗肿瘤作用。丝裂霉素是一种抗生素化疗药物，分子量为334Da，比塞替派高，因此很少被尿路上皮吸收。MMC的治疗剂量一般为20~60mg溶于生理盐水（浓度1mg/ml），每周1次膀胱灌注，共8次，以后每月1次，共1年。由于尿液的pH和药物浓度与膀胱灌注化疗效果密切相关，因此有研究提出了MMC优化疗法，即碱化尿液和减少灌注期间尿量，与常规疗法相比，可显著延长复发时间和降低复发率。MMC治疗的副作用包括化学性膀胱炎、膀胱壁钙化以及生殖器皮疹等。

③多柔比星（adriamycin）：多柔比星是一种抗生素化疗药物，为广谱抗肿瘤药，对机体可产生广泛的生物化学效应，具有强烈的细胞毒性作用。其作用机制主要是嵌入细胞DNA而抑制核酸合成，从而起到抗肿瘤作用。它的分子量为580D，故极少被尿路上皮吸收。治疗表浅性膀胱癌的剂量并不统一，但一般不少于50mg，治疗方案各家报道从每周3次到每月1次不等。在分级不同的膀胱癌患者中，治疗效果无明显的差别。在用于膀胱肿瘤复发的预防中，多柔比星的常用剂量为60~90mg（1mg/ml）。多柔比星的副作用主要是化学性膀胱炎，在许多患者中膀胱刺激征非常严重，一小部分患者甚至可发展为永久性的膀胱挛缩。故目前临床上已较少应用。

④表柔比星（epirubicin）：表柔比星是意大利学者Arcamone等于1975年通过半合成途径合成的一种蒽环类抗肿瘤抗生素，与多柔比星的区别只是在氨基糖部分4′位的羟基由顺式变成反式，但这种立体结构的细微变化可使心脏、骨髓毒性明显降低。表柔比星主要作用是直接嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成。它能抑制DNA和RNA的合成，故对细胞周期各阶段均有作用，为细胞周期非特异性药物。表柔比星与多柔比星相比，抗肿瘤活性相等或较高，但毒副作用低。膀胱灌注常用剂量为50~80mg，可用生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释成1mg/ml浓度的溶液，灌注频率与MMC相同。表柔比星治疗的副作用主要是化学性膀胱炎，少见过敏反应。

⑤吡柔比星（pirarubicin，THP）：THP是多柔比星的衍生物，具有很强的抗肿瘤活性和广泛的抗癌谱，研究结果表明，其对耐多柔比星的肿瘤亦有杀灭作用。THP能迅速进入癌细胞，通过直接抑制核酸合成，在细胞分裂的G2期阻断细胞周期，从而杀灭癌细胞。常用膀胱灌注剂量为40mg，由于药物难溶于生理盐水，故应以5%葡萄糖溶液作为溶剂，稀释成0.5~1mg/ml浓度溶液，灌注频率与MMC相同。THP治疗副作用主要为化学性膀胱炎。

⑥羟喜树碱（hydroxycamptothecin）：羟喜树碱是植物类化疗药，是从喜树中提取的一种生物碱，为喜树碱的羟基衍生物，与喜树碱相同，主要对增殖细胞敏感，为细胞周期特异性药物。作用于S期，并对G2/M边界有延缓作用，还有一定免疫抑制作用，较喜树碱剂量小、毒性轻、抗瘤谱也广。常用膀胱灌注剂量为10~20mg，药物浓度为0.5~1mg/ml，灌注频率可参照MMC。主要副作用也是化学性膀胱炎。

2）术后膀胱灌注免疫治疗：

膀胱灌注免疫治疗除可以减少肿瘤复发外，还可以降低膀胱肿瘤的进展。最常用的药物是卡介苗（BCG），其他如干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）和白介素-2（IL-2）等也可用于膀胱灌注治疗。

Morales等在1976年开始最早应用BCG膀胱灌注治疗膀胱肿瘤。但目前为止，BCG的确切作用机制尚不清楚，多数研究认为其对膀胱癌的治疗作用是通过免疫反应介导的。

BCG适合于高危NMIBC的治疗，可以降低膀胱癌的复发率，并能减少其进展。BCG不能改变低危NMIBC的病程，而且由于BCG灌注的副作用发生率较高，对于低危患者不建议行BCG灌注治疗。对于中危NMIBC而言，其术后肿瘤复发概率为45%，而进展概率为1.8%，因此，中危NMIBC膀胱灌注一般建议采用膀胱灌注化疗，某些情况也可以采用BCG灌注治疗。

BCG治疗一般采用6周灌注诱导免疫应答，再加3周的灌注强化以维持良好的免疫反应。BCG灌注用于治疗高危NMIBC时，一般采用常规剂量（120~150mg）；BCG用于预防NMIBC复发时，一般采用低剂量（60~75mg）。研究发现采用1/4剂量（30~40mg）BCG灌注治疗中危NMIBC时，其疗效与全剂量疗效相同，副作用却明显降低。不同BCG菌株之间的疗效没有差别。BCG维持灌注可以使膀胱肿瘤进展概率降低37%。需维持BCG灌注1~3年（至少维持灌注1年），因此建议在3、6、12、18、24、36个月时重复BCG灌注，以保持和强化疗效。

膀胱肿瘤复发后，一般建议再次TUR-Bt治疗。依照TUR-Bt术后分级及分期，重新进行膀胱灌注治疗。对频繁复发和多发者，建议行BCG灌注治疗或根治性膀胱切除术。

膀胱原位癌的治疗方案是行彻底的TUR-Bt术，术后行BCG膀胱灌注治疗。BCG灌注每周1次，每6周为1个周期，1个周期后有70%完全缓解。休息6周后，进行膀胱镜检和尿脱落细胞学检查，结果阳性者再进行1个周期，共6周的灌注治疗。另有15%的病例获得缓解。休息6周后，重复膀胱镜检和尿脱落细胞学检查，若结果仍为阳性，建议行根治性膀胱切除术。对于缓解的病例，应在第3、6、12、18、24、30、36个月时进行1个周期的BCG灌注防止复发。通过此方案，约70%的病例可以避免行全膀胱切除。

BCG灌注一般在TUR-Bt术后2周开始，灌注前需要做结核菌素实验（PPD），除外活动性结核患者。BCG膀胱灌注的主要副作用为膀胱刺激征和全身流感样症状，少见的副作用包括结核败血症、前列腺炎、附睾炎、肝炎等。因此，TUR-Bt术后膀胱有开放创面或有肉眼血尿等情况，不能进行BCG膀胱灌注。此外，尿路感染，排尿刺激症状严重及正在使用抗菌药物的患者也不宜灌注。患者如果在BCG治疗后出现连续超过48小时的发热，且用退热药后无效，可用异烟肼300mg/d及维生素B₆50mg/d口服。如果患者症状严重，时间长，则加用利福平600mg/d。如果患者全身情况差，则需加用乙胺丁醇1200mg/d和环丝氨酸250~500mg/d治疗。一般认为，疗程为6周，但也有学者建议治疗周期应为6个月。

2.肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的治疗

MIBC的治疗仍是以手术为主，手术方式首选根治性膀胱切除术，术前需根据膀胱癌的分期、分级、肿瘤发生部位并结合患者全身情况进行选择，术后根据情况辅以化疗或放疗。化疗联合放疗的综合治疗可作为根治性手术的替代方式，有强烈保留膀胱意愿或不适合行根治手术患者可考虑此法，但疗效尚未证明能超过根治性手术。

（1）手术治疗

1）根治性膀胱切除术：

根治性膀胱切除术的基本手术指征为T2~T4a，N0-X，M0浸润性膀胱癌，其他指征还包括高危NMIBC如T1HG肿瘤，BCG治疗无效的膀胱原位癌，反复复发的NMIBC，以及保留膀胱治疗无效和膀胱非尿路上皮癌等。以上手术指征可独立选用，亦可综合应用。但应除外有严重并发症（心、肺、肝、脑、肾等疾病）不能耐受手术的患者。

根治性膀胱切除术的手术范围包括膀胱及周围脂肪组织、输尿管远端，并行盆腔淋巴结清扫术；男性应包括前列腺、精囊，女性应包括子宫、附件和阴道前壁。如果肿瘤累及男性前列腺部尿道或女性膀胱颈部，则需考虑施行全尿道切除。

根治性膀胱切除术同时行盆腔淋巴结清扫术，是MIBC的标准治疗，也是提高浸润性膀胱癌患者生存率、避免局部复发和远处转移的有效治疗方法。文献报道浸润性膀胱癌患者盆腔淋巴结转移的可能性为30%~40%，淋巴结清扫范围应根据肿瘤范围、病理类型、浸润深度和患者情况决定。淋巴结清扫不仅是一种治疗手段，而且为预后判断提供重要的信息。根据清扫范围可分为局部淋巴结清扫（闭孔区域），常规淋巴结清扫（髂内、髂外、骶前和闭孔区域），扩大淋巴结清扫（常规区域和主动脉分叉区域）以及超扩大淋巴结清扫（清扫上界提高到肠系膜下动脉水平）四种手术方式。目前淋巴结清扫建议至少需要清扫到常规区域，清扫出的淋巴结数目需要10枚以上。

根治性膀胱切除术后必须行尿流改道或膀胱重建术。目前有多种方法可选，包括不可控尿流改道、可控尿流改道和膀胱重建（原位新膀胱）等。手术方式的选择需要根据患者的具体情况，如预期寿命、年龄、伴发疾病、肿瘤分期、尿道和肠道解剖情况以及盆腔手术及放疗史等，并结合患者的要求，依从性及术者经验综合考虑后选择。手术总的原则应该是确保不影响肿瘤治疗效果的基础上，尽可能保护患者肾功能，提高患者生活质量。

不可控尿流改道术式有：回肠膀胱术、乙状结肠膀胱术、横结肠膀胱术和输尿管皮肤造口术等。回肠膀胱术，又称Bricker术，是一种简单、安全、有效的术式，应用较为广泛。主要缺点是需要腹壁造口、患者终身佩戴集尿袋，生活质量有所降低。输尿管皮肤造口术操作简便，但需佩戴集尿袋，有时需终身留置输尿管支架管，适用于预期寿命短、有远处转移、姑息性膀胱全切、膀胱旷置、肠道疾患无法利用肠管进行尿流改道或全身状态不能耐受其他手术者。

可控尿流改道术式有：可控贮尿囊（如回结肠贮尿囊，使用原位阑尾作输出道的回结肠贮尿囊以及去带盲升结肠贮尿囊等）和利用肛门括约肌控制尿液（如输尿管乙状结肠吻合术、输尿管结肠-结肠直肠吻合术、直肠膀胱术以及直肠膀胱-结肠腹壁造口术等）。可控贮尿囊患者术后不需要佩戴尿袋，生活质量明显提升。适用于预期寿命较长、能耐受复杂手术；双侧肾脏功能良好可保证电解质平衡及废物排泄；无上尿路感染；肠道未发现病变；能自行导尿者。膀胱重建术是最理想的接近生理排尿功能的术式，患者不需要腹壁造口，可以通过腹压排空尿液。由于患者术后生活质量高，已逐渐成为尿流改道的首选术式，主要包括：回肠原位新膀胱术、回结肠原位新膀胱术以及去带回盲升结肠原位新膀胱术等。

目前根治性膀胱切除术的方式可以分为开放手术，腹腔镜手术以及机器人辅助三种。与开放手术相比，腹腔镜及机器人辅助手术具有术中出血量少、术后疼痛轻、进食早、恢复快，住院时间短的特点，但手术时间一般要多于开放性手术，而且腹腔镜及机器人手术对术者的操作技巧要求较高，相对开放性手术而言其学习曲线明显延长。腹腔镜及机器人辅助手术也已应用于多种尿流改道术。现多采用在腹腔镜或机器人手术下行根治性膀胱切除术后通过小切口在体外进行尿流改道术。完全腹腔镜或机器人辅助下完成全膀胱切除及尿流改道手术目前虽然可行，但仍存在一定争议，只在少数具有一定经验的中心开展。

根治性膀胱切除术联合尿流改道或重建是一项复杂艰巨的手术，虽然手术方式成熟，但是并发症仍较常见，约1/3的患者会出现至少一个早期并发症（术后30天内），常见的有肠梗阻，出血，盆腔感染，伤口感染，肾盂肾炎，尿路梗阻，急性肾衰竭，输尿管吻合口或新膀胱瘘，淋巴瘘等。此外，围术期的死亡率为1.8%~2.5%，主要死亡原因有心血管并发症、败血症、肺栓塞、肝衰竭和大出血。

2）保留膀胱的手术：

对于身体条件不能耐受根治性膀胱切除术，或不愿接受根治性膀胱切除术的MIBC患者，可以考虑行保留膀胱的手术。施行保留膀胱手术的患者需经过细致选择，对肿瘤性质、浸润深度进行评估，正确选择保留膀胱的手术方式，并辅以术后放疗和化疗，且术后需进行密切随访。

MIBC保留膀胱的手术方式包括TUR-Bt和膀胱部分切除术。对于多数保留膀胱的浸润性膀胱癌患者，可通过经尿道途径切除肿瘤。但对于肿瘤位于膀胱憩室内、输尿管开口周围、经尿道手术操作盲区或有严重尿道狭窄和无法承受截石位的患者应考虑行膀胱部分切除术。

（2）化疗：

MIBC行根治性膀胱切除术后，高达50%的患者会出现转移。术前或术后联合化疗不仅能控制局部病变，还可以消除淋巴结或远处微转移灶。膀胱癌对含顺铂的化疗方案比较敏感，总有效率可达40%~75%，其中12%~20%的患者局部病灶获得完全缓解，10%~20%的患者可获得长期生存。

对于可手术的T2~T4a期患者，术前可行新辅助化疗。新辅助化疗的主要目的是控制局部病变，使肿瘤降期，降低手术难度和消除微转移灶，提高术后远期生存率。新辅助化疗后，5年生存率可提高5%~7%，死亡风险降低14%。对于T3~T4a期或淋巴结转移患者，其生存率提高可能更明显。目前对于新辅助化疗的方案、剂量和疗程尚无统一的意见，也不应作为所有MIBC患者的标准治疗，一般是在根治性手术前使用基于顺铂的联合方案化疗2个疗程，如无效则及时终止而进行手术或其他治疗，如有效可再用1~2个疗程后进行后续治疗。

对于临床T2或T3期患者，根治性膀胱切除术后病理若显示淋巴结阳性或为T3期及以上，术前未行新辅助化疗者术后可采用辅助化疗。膀胱部分切除患者术后病理若显示淋巴结阳性或切缘阳性或为T3期，术后亦可采用辅助化疗。辅助化疗能够杀灭术后微转移灶，预防和降低远处转移率，推迟肿瘤复发。但由于缺乏大样本长期随访资料，根治术后辅助化疗的应用及临床效果仍存在一定争议，辅助化疗能提高患者的无瘤生存率，但尚未发现其对总生存率的益处。

转移性膀胱癌患者、身体状况不适宜或不愿意接受根治性膀胱切除术者应常规行全身系统化疗，这是唯一能延长患者生存时间合并改善生活质量的治疗方法，可使多数患者的预计生存时间由3~6个月延长至1年左右，少数患者可获得长期生存。

动脉导管化疗，是通过对双侧髂内动脉灌注化疗药物来达到对局部肿瘤病灶的治疗作用的。其对局部肿瘤效果较全身化疗好。动脉导管化疗常用于新辅助化疗，作为术后辅助化疗则效果不佳。

1）膀胱癌常用化疗药物

①顺铂（CDDP）：为铂的金属络合物，是重金属抗癌药，作用似烷化剂。主要作用靶点为DNA，作用于DNA链间及链内交链，形成DDP-DNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞质蛋白结合，产生细胞毒作用。无周期特异性。其主要副作用为肾毒性和恶心、呕吐，用药同时需水化，给予利尿剂，并同时应用强效止吐药物。其他还可有神经毒性、骨髓抑制以及过敏反应等。

②甲氨蝶呤（MTX）：为抗代谢类抗肿瘤药。对二氢叶酸还原酶有高度亲和力，以竞争方式与其结合，使叶酸不能转变为四氢叶酸，从而使脱氧尿苷酸不能转变为脱氧嘧啶核苷酸，阻止DNA合成，亦干扰RNA，蛋白质合成。属细胞周期特异性药，主要作用于G1及G1/S转换期细胞。口服亦可迅速吸收，使用时应碱化尿液。其毒性反应主要为胃肠道反应、肝功能损害、高尿酸血症肾病及骨髓抑制等。

③长春碱（VLB）：为夹竹桃科植物长春花中提取的一种有抗癌活性的生物碱。主要抑制微管蛋白的聚合，而妨碍纺锤体微管的形成，使有丝分裂停止于中期。也可作用于细胞膜，干扰细胞膜对氨基酸的转运，使蛋白质合成受抑制，亦可抑制RNA合成。主要毒性作用为骨髓抑制、消化道反应、周围神经毒性以及血栓性静脉炎等。

④吉西他滨（gemcitabine）：是细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展。吉西他滨是一种前体药，在细胞内是脱氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下转化成多种活性代谢物而发挥细胞毒作用。主要毒副作用为骨髓抑制、肝肾功能损害以及过敏反应等。

⑤紫杉醇（paclitaxel）：是新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞终止于对放疗敏感的G2和M期。紫杉醇过敏反应常见，发生率为39%，其中严重过敏反应发生率为2%，多数为Ⅰ型变态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难，荨麻疹和低血压，故治疗前需应用地塞米松、苯海拉明和H2受体拮抗剂进行预处理。其他毒副作用主要为骨髓抑制、周围神经病变、肌肉关节疼痛、胃肠道反应以及脱发等。

2）膀胱癌常用化疗方案

①GC方案（吉西他滨、顺铂）：此联合化疗方案被认为是目前标准一线治疗方案。吉西他滨800~1000mg/m²第1、8、15天静脉滴注，顺铂70mg/m²第2天静脉滴注，每3~4周重复，共2~6个周期。临床上为减少顺铂肾毒性等不良反应，也可以将顺铂分为3天注射，25mg/m²第1~3天静脉滴注。研究显示GC方案的完全缓解率为15%，部分缓解率为33%，中位疾病进展时间为23周，总生存时间为54周，较MVAC方案耐受性好。

②MVAC方案（甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星、顺铂）：是传统上膀胱尿路上皮癌标准一线治疗方案。甲氨蝶呤30mg/m²第1、15、22天静脉滴注，长春碱3mg/m²第2、15、22天静脉滴注，多柔比星30mg/m²第2天静脉滴注，顺铂70mg/m²第2天静脉滴注，每4周重复，共2~6个周期。两项随机前瞻性研究已经证实MVAC方案效果明显好于单种药物化疗效果。多项研究显示此方案的完全缓解率为15%~25%，有效率为50%~70%，中位生存时间为12~13个月。但其毒性反应较大，主要表现为骨髓抑制、黏膜炎、恶心、呕吐、脱发以及肾功能损害等，超过一半的患者因此而需要减量。

③其他化疗方案：TC方案（紫杉醇、顺铂），TCa方案（紫杉醇、卡铂），DC 3周方案（多西他赛、顺铂），GT方案（吉西他滨、紫杉醇），以及CMV方案（甲氨蝶呤、长春碱、顺铂）和CAP方案（环磷酰胺、多柔比星、顺铂）等。

（3）放疗：

MIBC患者的放射治疗分为根治性治疗和辅助性/姑息性放射治疗两部分。前者指T2期以内的患者，或T3期及以上，患者不愿或医疗原因无法行手术切除的部分患者，亦可选择以放射治疗作为根治性手段，但在此种情况下往往需要联合化学治疗。后者指膀胱癌手术后复发或残留，或有淋巴结转移，或因远处转移需行放疗者。对于没有转移的MIBC者，单纯放疗患者的总生存期短于根治性膀胱切除术。

放疗最常用的是膀胱外照射方法，包括常规外照射、三维适形放疗及调强适形放疗。单纯放射治疗靶区剂量通常为60~66Gy，每天剂量通常为1.8~2Gy，整个疗程不超过6~7周。放疗的局部控制率约为30%~50%，MIBC患者5年总的生存率为40%~60%。根治性膀胱切除术前放疗与单纯手术或单纯放疗相比，并无明显优越性。

欧洲文献报道，T1、T2期小肿瘤患者可通过膀胱切开显露肿瘤后置入放射性碘、铱、钽或铯行组织内近距离照射，再联合外照射和保留膀胱的手术，从而达到治疗目的。根据肿瘤分期不同，5年生存率可达60%~80%。

膀胱全切或膀胱部分切除手术未切净的残存肿瘤或术后病理切缘阳性者，可行术后辅助放疗。

对于晚期膀胱癌，无法行手术治疗时，通过姑息性短程放疗（7Gy×3天；3~3.5Gy×10天）可减轻因膀胱肿瘤造成的血尿、尿急、疼痛等症状。但这种治疗可能会增加急性肠道并发症的危险，包括腹泻和腹部痉挛疼痛。姑息性放疗剂量不宜过大，以免引起放射性膀胱炎。

（4）其他治疗：

晚期膀胱癌，由于患者全身情况差，无法耐受常规手术、化疗或放疗，因此对其治疗的主要目的是缓解肿瘤转移导致的疼痛、控制肿瘤引起的出血从而提高患者生活质量。

对有转移的膀胱肿瘤患者行30~35Gy的体外放疗，能暂时缓解骨痛。建议对包括承重骨骼在内的有症状的骨转移病灶进行放疗，比如脊柱和股骨颈等。

放射性膀胱炎引起的血尿可行1%的明矾溶液膀胱灌注。在行膀胱持续灌注时一般不需要麻醉，如有膀胱痉挛时可以间断滴注明矾溶液。该方法可能导致肾功能损害。

1%~10%的甲醛溶液膀胱灌注，也曾用于控制晚期膀胱肿瘤或放射性膀胱炎引起的出血。由于会引起严重的膀胱痉挛，灌注时需要对患者进行麻醉；灌注后会引起输尿管开口的纤维化和梗阻，故在临床上近年未见应用。

晚期膀胱癌如果引起威胁生命的大出血，其他方法止血无效时，可选择双侧股动脉插管行双侧髂内动脉栓塞，或手术双侧髂内动脉结扎同时行双侧输尿管皮肤造口膀胱旷置，如有条件还可以行姑息性膀胱切除。