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已收藏英文名称 ：development of sex disorder
人体的性别分化从精子和卵子的结合即开始，在母体内完成第一性征的发育。性别分化是一个复杂而精确的过程，受精卵的性染色体决定了个体的遗传性别，遗传性别决定性腺性别，性腺性别决定内、外生殖器的分化和发育。某个步骤或某个因子引起的畸变均可造成性别发育障碍（disorder of sex development，DSD）。在临床上患者表现为外生殖器或形象上的非男非女，或与其染色体性别和性腺性别不符。
以前根据性腺组织学分类法将性别发育异常分为5大类：真两性畸形、女性假两性畸形、男性假两性畸形、混合性腺发育不全和完全性腺不发育。2006年以后对两性畸形采用新的分类方法，原两性畸形现改为DSD，真两性畸形改为卵睾型DSD，男性假两性畸形改为46/XY DSD，女性假两性畸形改为46/XX DSD，其他为性染色体DSD，见表1。
表1DSD的分类
引自Lee PA，Houk CP，Hughes IA，et al.Consensus statement on management of intersex disorder.Pediatrics，2006，118：e488-e500
引自：实用外科学（全2册）.第4版.ISBN:978-7-117-23988-2.主编:
（一）卵睾型DSD
约占性别异常的10%。这类患者既有睾丸又有卵巢。Hinman将此种畸形分成三类：①双侧性：每一侧均为睾丸与卵巢的融合体（卵睾）；②一侧为卵巢，一侧为睾丸；③一侧为卵睾，另一侧为卵巢或睾丸。这种患者的染色体组型为46XX/46XY、46XY、46XX，其中多数为46XX，占60%~70%，一侧性腺的性质决定同侧生殖管道的分化，卵巢侧为输卵管，睾丸连接输精管，但卵睾侧的生殖管既可分化为输精管，也可分化为输卵管，这取决于卵巢和睾丸两者成分的比例，但多数分化为输卵管。1%~2%的性腺是无性细胞瘤。卵睾半数位于正常的卵巢位置，其中睾丸的成分越多则越易进入腹股沟和阴囊内。卵巢与睾丸的成分在卵睾中有一分界线。
患者的外生殖器可表现为女性型合并阴蒂肥大或男性型伴尿道下裂和不对称的睾丸未降。部分患者伴有腹股沟疝。青春期时可出现女性的第二性征，女性化的体型、乳房和阴毛分布，半数有正常的月经或被误作为男性的周期性血尿。
体格检查可发现有发育不良的子宫和阴道，阴道开口于尿生殖窦。尿17-酮类固醇、促卵泡激素（FSH）均在正常范围内。
卵睾型DSD患者的外生殖器常似男性，至发育期出现女性的第二性征，特别是乳房女性化，出现月经或周期性“血尿”，再经检查染色体组型为46XX，而尿17-酮类固醇值正常，就应怀疑为真两性畸形。可做尿生殖窦造影和性腺活组织检查以明确诊断。
对于幼儿期的患者可根据外生殖器提示的性别确定最终性别，对性器官适当整形。对社会性别已确认的患者，根据本人的愿望及原有的社会性别决定最终性别，必须将另一套性腺切除，并适当行性器官的整形。
（二）46/XX DSD
是新生儿性别异常中最多的一组畸形，染色体组型为46XX。SRY基因阴性，仅有卵巢组织。女性胎儿的男性化程度取决于雄激素的刺激程度、在发育的哪个阶段受雄激素的刺激和刺激的持续时间。外生殖器从女性型合并阴蒂肥大至完全男性化。
1.先天性肾上腺增生
占病因的大多数，糖皮质激素合成过程的某个途径的缺陷决定了临床表现。21-羟化酶和11β-羟化酶的缺陷是常见的原因。21-羟化酶和11β-羟化酶的缺陷是常染色体隐性遗传。21-羟化酶位于6号染色体HLA-B和HLA-DR间，突变基因的携带者有家族性。11β-羟化酶位于8号染色体上。这两种酶的缺陷使糖皮质激素的合成减少，ACTH水平升高，促使肾上腺大量合成类固醇。11β-羟化酶缺乏者伴有高血压。3β-羟甾脱氢酶的缺乏，可使男性或女性均发生性别异常，同时合并严重的失盐，比11β-羟化酶缺乏引起的死亡率高。20，22-裂解酶和17α-羟化酶缺乏少见。
治疗首先需要长期服用肾上腺皮质激素。目的为避免后遗症、男性化和躯体早熟。合适的治疗将使患者有正常的月经，女性第二性征发育和具备生育能力。
对于46/XX DSD，手术主要的问题是改善外观，保留阴蒂功能，分离尿道和阴道。女性化外阴手术包括阴道成形，阴道成形包括部分或全部尿生殖窦游离、阴道拖出术或阴道替代术。外阴成形以达到更好的女性外观。
某些成年女性对儿时的手术效果不满，主要是外观和性功能，使这类女性化手术存在争议，近来，有保守处理的趋势，这类手术仅用于男性化最严重的儿童。
目前DSD手术还缺乏长期随访，新的女性化手术如全部或部分尿生殖窦整体游离手术效果缺乏对照研究和长期随访。同时需要统一量化指标来评价手术效果。
2.副中肾管发育不全
是先天性的阴道缺如伴子宫缺如或发育不全。多数女性患者的外生殖器外观正常，但至青春期时无月经来潮。周期性的腹痛提示子宫内膜的周期性变化存在。患者多伴有肾和骨骼的畸形。治疗采用肠道或皮肤的阴道成形术。
3.母体雄激素的影响
妊娠妇女服用有雄激素作用的促孕药或接触外源性雄激素可使女性胎儿出现外生殖器不同程度的男性化。对此类婴儿不需要特殊治疗。妇女在妊娠期的谨慎用药是预防的方法。
（三）46/XY DSD
患者染色体组型为46/XY，仅含有睾丸组织，但外生殖器发育不良或性别难辨。产生这种畸形的原因是由于胚胎期雄激素合成障碍，靶器官对雄激素不敏感，副中肾管退化不全和其他尚不清楚的原因。
1.小阴茎
新生儿的阴茎伸长短于2cm为小阴茎。病因为促性腺激素分泌不足的性腺功能减退和原发性性腺功能减退。前者的血浆促性腺激素水平低，患儿对hCG的刺激反应好，睾酮水平明显升高。后者的血浆促性腺激素水平高，患儿对hCG的刺激反应不佳。小阴茎可与其他畸形合并发生，如无脑畸形或先天性垂体缺如等。外源性雄激素治疗的长期效果还不肯定。早期的治疗可能会诱发雄激素受体的下降调节和造成阴茎的发育不完全。
2.胎儿睾丸功能减退或丧失
胎儿期睾丸功能减退或丧失可造成性别发育异常。患者的染色体组型为46/XY，睾丸缺如或仅有睾丸残基，可有正常的外生殖器。少数病例有家族遗传的特征。多数病例是由于睾丸在下降过程中血供丧失而造成的。若睾丸在胚胎发育的早期无雄激素的产生，则患儿的外生殖器呈女性型。
3.持续性副中肾管综合征
胎儿睾丸不能分泌副中肾管抑制物质（MIS）或组织对MIS无反应。典型的临床表现是男性婴儿出现腹股沟疝，疝内容物为子宫或输卵管或两者都有，常伴隐睾。阴道上段可同时存在。患儿的输精管与圆韧带邻近，在手术整形时应避免损伤。如无特殊，不必切除子宫和输卵管，仅行隐睾固定术与疝修补即可。
4.酶缺陷
在糖皮质激素合成的过程中相关酶的缺陷可造成性别异常和先天性肾上腺增生症。20，22-碳链裂解酶、3β-羟甾脱氢酶和17α-羟化酶的缺陷既可引起女性假两性畸形，又可造成男性假两性畸形和先天性肾上腺增生。三者均影响睾酮和糖皮质激素的合成。20，22-碳链裂解酶和3β-羟甾脱氢酶缺陷的病死率较高。17，20-碳链裂解酶和17β-羟化酶的缺陷使雄激素合成减少，糖皮质激素合成正常，外生殖器正常。
（1）20，22-碳链裂解酶缺陷：
此缺陷使胆固醇不能转化为孕烯醇酮而积聚在肾上腺皮质。外生殖器表现为女性型，性腺为睾丸，肾上腺皮质增生，细胞内充满类脂质，又称为类脂性肾上腺皮质增生。
（2）3β-羟甾脱氢酶缺陷：
此缺陷使孕烯醇酮不能合成孕酮，致使睾酮合成障碍，从外生殖器很难区分男女性别。这种缺陷引起醛固酮及糖皮质激素分泌减少，肾上腺皮质增生，严重时可产生失盐性危象，甚至死亡。在发育期可出现乳房肥大。
（3）17α-羟化酶缺陷：
导致雄激素和糖皮质激素的合成障碍，ACTH分泌增加，刺激肾上腺皮质分泌脱氢表雄酮和醛固酮，醛固酮增多而引起高血压及低钾血症的症状。从外生殖器上性别难定。男性患者表现为性幼稚、高身材、类阉体型、乳房不发育等。女性患者到发育期虽然身材增高，但无乳房及阴毛的发育。
（4）17，20-碳链裂解酶缺乏：
完全缺陷者，临床表现与17α-羟化酶缺陷相似，但无高血压和低钾血症。外生殖器难分性别。
（5）17β-羟化酶缺陷：
患者的表现在青春期前与17α-羟化酶缺陷相似，但无高血压与低钾血症。青春期可出现男性化症状、阴蒂肥大、多毛等。
以上5种酶缺陷的诊断需经血浆睾酮的各种中间产物测定才能得以确定，它们大多是常染色体隐性遗传。根据外生殖器的男性化程度确定畸形矫正的方案，同时必须注意补充肾上腺皮质激素的不足以免危及生命。
5α-还原酶缺乏使睾酮转化为双氢睾酮减少，属于常染色体隐性遗传。患者表现为严重的会阴型尿道下裂伴双侧睾丸下降不全。阴道盲端开口于尿生殖窦或尿道。附睾、输精管和精囊正常。睾酮与组织胞质的亲和度决定了患者男性化的程度。测定睾酮和双氢睾酮的基线比值和hCG刺激后的比值以确定诊断。治疗为矫正尿道下裂。
5.雄激素不敏感综合征
患者能正常合成睾酮，但是靶组织受体对睾酮及双氢睾酮无反应，从而造成性别发育障碍。分为两类：
（1）完全性睾丸女性化：
是最常见的男性假两性畸形，发生率1/64 000~1/20 000。临床表现为“女孩”出现腹股沟疝，睾丸在疝囊内，在大阴唇中。至青春期无月经来潮（原发性闭经）。外生殖器呈女性型，但阴道是盲端、浅，无子宫与输卵管。体型呈女性化，乳房发育，阴毛和腋毛少，分布正常。血浆雌激素水平比正常男性高。由于睾丸有恶变的危险，需做睾丸切除术，但可在青春期后施行，长期雌激素替代治疗。
（2）不完全性睾丸女性化：
由于雄激素受体的量与质低于正常，导致外生殖器有不同程度分化。临床表现为阴囊皮肤的部分融合，阴蒂肥大，浅的有盲端的阴道或为会阴部或阴囊型的尿道下裂、隐睾和乳房发育，以及男性不育。最终性别的选择应个体化。如果选择性别为女性，应在青春期前行性腺切除术。如果选择男性，应尽早地进行外生殖器整形术，同时切除乳房和乳腺组织，用雄激素维持。
（四）性染色体DSD
1.混合性腺发育不全
混合性腺发育不全患者的性腺一侧是睾丸，另一侧是不发育或条纹状的性腺，染色体组型为46，XY/45，XO。睾丸有支持细胞和间质细胞，但无精原细胞。睾丸产生的副中肾管抑制物质的水平决定内生殖器的分化。部分患者有输卵管和发育不良的子宫存在。外生殖器为男性型伴尿道下裂，阴囊部分融合和睾丸不降。条纹状性腺发生恶变的可能高达25%，常见的是性腺胚细胞瘤和无性细胞瘤。染色体组型为46，XY的患者性腺恶变率最高，需行性腺切除术，将最终性别定为女性。如果患者睾丸正常下降，可选择男性作为最终性别，但必须接受不育的事实。
2.完全性腺不发育
完全性腺不发育患者外生殖器的性别特征存在，但如儿童或成人的性幼稚症。双侧性腺为条纹状，副中肾管的分化结构存在但不发育。染色体组型确定临床表现。45，XO者表现为特纳综合征（Turner syndrome），矮小、蹼颈和盾状胸等。46，XX和46，XY者表现为女性无月经和第二性征发育延迟。46，XY者的性腺恶变率高，应尽早行双侧性腺切除术。对特纳综合征者可周期注射雌激素和孕激素作为替代疗法。在青春期前使用人生长激素（hGH）可有较好的效果。
3.其他畸形
（1）睾丸生精小管发育不全症：
Klinefelter等在1942年首先报告第一例男性患者。Tacobs等在1959年发现此类患者比正常男性多一条X染色体，因此判定这是性染色体畸变疾病。其病因是精细胞或卵细胞在减数分裂时双条的X染色体发生不分离，造成精子或卵子多了一条X染色体。临床上患者表现为男性，下肢长，身材较高，体型呈类无睾丸者（eunuchoid），皮肤细白，阴毛与胡须稀少，常无腋毛。部分患者双侧乳房发育，外生殖器如正常男性，但阴茎短小，两侧睾丸显著缩小且坚实，性功能差，精液中无精子。这类人的智力比正常人差些。患者血与尿中睾酮水平低下，促性腺激素却明显增高。病理检查睾丸有下列两种病变：①生精小管基膜增厚，呈玻璃样变性，无弹力纤维，管腔内无精子生成。当病变严重时，生精小管可完全纤维化。②间质细胞明显增生，患者的X染色质阳性，典型的染色体组型为47，XXY，但也有变型，如48，XXXY，49，XXXXY。X染色体数愈多智力障碍愈严重，有时还伴有腭裂、隐睾、斜颈等畸形。另一部分是性嵌合体，常见为46，XY/47，XXY。如果有46，XY的患者，其体征与睾丸病变比47，XXY为轻。
这类患者在发育期前要作出诊断较困难，常因不育、性功能障碍而就诊。除临床体征外，X染色质试验阳性，染色体组型为47，XXY可确定诊断。
对本病的治疗一般用男性激素改善患者第二性征，但疗效一般不大满意。雄性激素可采用丙酸睾酮25mg肌内注射，每周2~3次；或甲基睾酮含片，每日25~50mg。也可用一些长效睾酮制剂，并可同时使用人绒毛膜促性腺激素（hCG）2000IU，每周2次肌注。对于两侧乳房发育过大者可做手术切除。
（2）性别逆转症：
患者的染色体组型为46，XX。外生殖器呈男性型，伴尿道下裂和乳房发育。在大多数患者的X染色体短臂的远端可检测到源自Y染色体短臂远端的DNA片段。
1.遗传性别
正常人体的二倍体细胞含22对常染色体和1对性染色体。性染色体决定性腺的发育性质。男性的性染色体为XY，女性为XX。Y染色体上的基因控制性腺发育成睾丸，没有Y染色体的人体的性腺向卵巢发育。Y染色体上的基因被命名为睾丸决定因子（TDF），目前发现Y染色体短臂上紧邻假常染色体区的SRY基因在性腺分化中起主要作用。
2.性腺和内生殖器的发育
胎儿6周后，性腺开始分化，在睾丸决定因子的作用下，性腺向睾丸分化。如果没有睾丸决定因子的作用，性腺在X染色体的影响下向卵巢分化。第8周时，中肾管（mesonephric duct，Wolffian duct，又称沃尔夫管）和副中肾管（paramesonephric duct，Müllerian duct，又称米勒管）组成内生殖管的始基。中肾管止于尿生殖窦的上端，该处发育成膀胱和膀胱颈，尿生殖窦的下端发育成前列腺和外生殖器。胎儿睾丸产生副中肾管抑制物质（Müllerian-inhibiting substance，MIS）促使副中肾管完全退化，残基形成睾丸附件和前列腺嵴。睾丸产生睾酮，促进精原细胞的成熟，同时通过旁分泌和内分泌的作用调节男性外生殖器的发育。睾酮通过被动弥散进入靶细胞，在胞质内被5α-还原酶转化为双氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT），双氢睾酮与雄激素受体的亲和力比睾酮强4倍，对尿生殖窦和外生殖器的男性化有直接作用。睾酮通过旁分泌途径影响中肾管的分化。邻近睾丸的中肾小管与生精小管相连形成输精管。中肾管的头部形成附睾、输精管和附睾附件。第13周，中肾管的末端形成精囊、射精管和输精管壶腹。因此，胎儿前12周，性别分化基本完成。
3.外生殖器的分化
胎儿9周，外生殖器的性别发育开始。在双氢睾酮的影响下，尿生殖窦的盆部形成前列腺和膜部尿道。此处的内胚层发育成前列腺腺体。生殖襞在尿生殖窦的阴茎部闭合，开口向阴茎头端移动。生殖突融合成阴囊，生殖结节延长形成阴茎。外胚层的上皮从龟头长入尿道外口与内胚层形成的阴茎部尿道连接。包皮的发育与阴茎头端尿道的形成是相关的。阴茎头侧的尿道不融合影响腹侧包皮的发育。胎儿15周，尿道完全成形，包皮发育，覆盖阴茎头。胎儿6个月，睾丸下降，到达腹股沟管，男性外生殖器进一步发育。
如果没有睾酮和副中肾管抑制物质的影响，中肾管发生退化，副中肾管发育成输卵管、子宫、子宫颈和阴道上段。中肾管的残基形成卵巢系膜。由于没有双氢睾酮，尿生殖窦盆部形成尿道和阴道。胎儿17周，子宫和子宫颈发育完全，胎儿20周阴道腔形成。尿道襞不融合，形成小阴唇，生殖突形成大阴唇。
性别发育障碍的诊断和治疗有一定的特殊性，比较复杂。医师应对患者的遗传性别、性腺性别、外生殖器性别和社会心理性别分别作出明确的诊断，特别是后两者，对治疗的选择和最终性别的确认有重要意义。
许多性别发育障碍为常染色体隐性遗传，因此对患者的家族史必须详细地了解。母亲在妊娠期有否接触雄激素类药物，亲属中有无性别异常者，不明原因的婴儿死亡，不育和女性无月经者。体格检查对诊断非常重要。注意男性患者阴茎的大小，阴囊内有无睾丸，尿道外口的位置；女性患者阴蒂的大小，腹股沟区有无肿块，双合诊是否可触到子宫。阴囊处皮肤的色素沉着提示先天性肾上腺增生症。超声检查可探测性腺、子宫和肾上腺。尿生殖窦造影可明确尿生殖窦的位置，有无阴道和子宫颈的存在。性腺活检对性腺发育不全和真两性畸形的诊断有重要意义。应常规行染色体组型的检查。生化学的检测对诊断先天性肾上腺增生症帮助很大，21-羟化酶缺乏，血浆17-羟孕酮水平明显升高。血浆孕烯醇酮和脱氢表雄酮升高提示3β-羟甾脱氢酶缺乏；血皮质酮和去氧皮质酮升高提示17-羟化酶缺乏。C-19和C-21类固醇水平异常提示20，22-裂解酶和17，20-裂解酶的缺乏。怀疑患者睾丸功能不足或鉴别睾酮合成障碍和雄激素抵抗时，可先测定睾酮、FSH和LH的基线水平，注射hCG 500~1500IU后再测定一次。睾酮水平升高5~10倍，证明睾丸有功能。在雄激素抵抗的情况下，血浆睾酮可超过2ng/ml。5α-还原酶缺乏者，血浆睾酮与双氢睾酮的比值大于30。外阴皮肤活检、成纤维细胞培养可测定5α-还原酶的活性和双氢睾酮的亲和性。
最终性别的确认必须重视患者的社会和心理性别。当生理性别和心理性别相矛盾，需要变更性别时，心理治疗必须与生理治疗放在同等或更重要的位置上。年龄越大治疗越困难。在婴儿18个月以前改变性别对心理的影响不大，大于2岁半者会产生严重的心理影响，必须有一套完整的治疗计划。治疗的选择应注意下列问题：患者能否具有生育能力；患者能否保持正常的性能力；避免性腺的癌变（如条纹状性腺和性腺不发育）；激素替代的开始时间和疗程；合适的外生殖器整形；患者对心理和社会的适应。
