中文别名 ：脆骨-蓝巩膜-耳聋综合征

Van der Hoeve综合征又称脆骨-蓝巩膜-耳聋综合征，1831年由Hengschell最早发现，因Van Der Hoeve于1917年作了详细描述而得名，属于成骨不全（osteogenesis imperfecta，OI）的一种类型。主要有三大临床表现：成骨不全、蓝色巩膜、传导性耳聋。OI是一种遗传性全身结缔组织疾病。成骨不全主要表现为常染色体显性遗传，少数病人也可表现为常染色体隐性遗传。临床表现多种多样，包括：不同程度的骨脆性增加，反复发作的骨折，脊柱侧弯，骨畸形，传导性耳聋，蓝巩膜，牙齿畸形等。遗传学研究表明，成骨不全属于单基因遗传病。群体发病率约为1/15 000，在中国人群发病率约为0.04%。

1979年，Sillence等将OI分为四种类型：

Ⅰ型又称Van der Hoeve综合征，该型严重程度最轻，可以有轻度的畸形或无畸形，临床特征为蓝巩膜、轻度骨质脆弱、听力减退。Ⅰ型有以下临床特点：①患者的身材正常或接近正常，全身多发性骨折。女性绝经期后或男性超过60岁，骨折的几率将会增加。随着骨痂的形成，骨折会迅速愈合，不会造成畸形。②蓝色巩膜。③牙齿发育正常。④约有50%左右OI-Ⅰ型家系患者在20岁左右时会出现双耳听力下降，耳聋性质为传导性或混合性聋，听力下降呈进行性，60岁左右可进一步出现耳鸣、眩晕等伴随症状。⑤有些病例还会出现皮肤易擦伤、脊柱后凸或侧弯、疝气等。患者出生时的影像学表现多为正常，但随着年龄的增长，椎体会逐渐发展为经典的“鳕鱼征”。

Ⅱ型是最严重的一种类型，表现为严重的多发肋骨、长骨骨折，巩膜颜色正常，该型为胚胎致死型，多数婴儿在宫内即死亡，或出生后不久因肋骨骨折出现呼吸衰竭死亡；Ⅲ型表现为重度畸形，严重脊柱侧弯、灰色巩膜（成年后可恢复为正常）、牙质形成不全、可有或无听力下降；Ⅳ型畸形较Ⅲ型轻，表现为重度的脊柱侧弯，灰或白色巩膜。

另外，Sillence还提出OI与Ⅰ型胶原蛋白基因（COL1A1、COL1A2）突变有关。根据研究表明，90%以上的OI患者具有Ⅰ型胶原蛋白基因（COL1A1和COL1A2基因）的突变，其中以COL1A1基因改变为主。胶原是细胞外最重要的纤维蛋白，它构成细胞外基质骨架，可以承担外力的冲击并且作为骨骼、韧带、牙齿等结缔组织中矿物质沉积的基本支架。胶原在各种动物中都存在，脊椎动物中肌腱、软骨和骨中的胶原非常丰富，几乎占了蛋白总量的1/2。Ⅰ型胶原蛋白主要分布于人体的肌腱、韧带、骨、牙、巩膜、角膜、胎儿皮肤以及其他间隙组织。Ⅰ型胶原蛋白由2个α1链和1个α2链构成，三条链相互缠绕构成了一个像绳索一样的致密结构。α1链和α2链分别由COL1A1及COL1A2基因构成。COL1A1基因定位于 17q21.3-q22，全长18kb，包含51个外显子；COLlA2基因定位于7q21.3-q22.1，全长38kb，包含52个外显子。三条链首先形成一个前体分子，称为“前胶原”，在细胞外前胶原肽酶的作用下前胶原去除N端和C端的球形结构肽段，形成原胶原。原胶原上每条链都是由338个反复重复的Gly-X-Y序列组成（Gly为甘氨酸，X、Y代表甘氨酸以外的其他氨基酸，以脯氨酸、羟脯氨酸为主）。所以说，Gly-X-Y单位是Ⅰ型胶原蛋白空间构象的基础，而甘氨酸又是Gly-X-Y单位最重要的部分。COL1A1及COL1A2基因突变，尤其是甘氨酸改变可以影响整个胶原蛋白的空间构象，使其不能形成有效的螺旋结构，导致Ⅰ型胶原产物缺失，最终发生OI。根据COL1A1基因突变数据库（http：//www.leacuk/genetics/ collagen/collal.hmtl），OI主要突变方式有四种：错义突变，剪接突变，DNA缺失、插入导致的移码突变，单核苷酸多态性。在错义突变导致的氨基酸替换中，甘氨酸被替换最常见。不同位置的甘氨酸被替换，可导致不同严重程度的临床表型，严重者可有胚胎致死。移码突变导致的OI临床表型通常相对较轻。这是因为这类突变只会造成无效的等位COL1A1基因，无效的等位基因产物是不能正常折叠的胶原前体，在细胞内被过度修饰并累积，最终被降解，不产生异常的胶原分子，使结构正常的Ⅰ型胶原蛋白产生减少。

Van der Hoeve综合征患者，血化验检查可表现为血清钙增高，而血清磷正常，约有30%病例血清碱性磷酸酶活力增高，尿中氨基酸排出增加。X线片示受累骨骼骨皮质变薄、哈佛管变粗，骨质广泛疏松。此综合征无特殊疗法，对症处理，如传导性耳聋可行鼓室探查、听骨连重建手术改善听力。本病外显率很高，家族内应禁止近亲结婚，可通过产前诊断或胚胎植入前诊断进行预防。