英文名称 ：inherited endocrionopathies

中文别名 ：多发性内分泌腺瘤病

遗传性内分泌腺瘤病（inherited endocrionopathies，IE），旧称多发性内分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia，MEN）。现已明确此病症为常染色体显性遗传性疾病，外显率极高，家族史明显，其表型常可追溯相应的基因型，故文献现多称之为IE。患者可同时或先后出现两个或两个以上的内分泌腺增生或肿瘤病变。病程冗长、起病隐匿，早期临床症状常不典型。是最早见于临床和文献的一类多发性内分泌腺瘤病。本病因涉及多腺体分泌的多种激素或生物活性物质，其相应的功能亢进可同时存在，因此临床表现复杂多样。成人发病率为2/10万~20/10万，见于不同年龄段，80%的患者在50岁以前发病。男女之比为2∶1。

在有关IE新的分类命名的指南发布之前，本文对此病症的叙述仍沿用旧有分类。MEN根据病变的不同组合，在临床上可分为以下类型，即：MEN-1（又称 Wermer综合征）、MEN-2，包括 MEN-2A（即 Sipple综合征）、MEN-2B；以及MEN混合型。

不明，部分可能属常染色体遗传。

MEN-1：MEN-1为常染色体显性遗传性疾病，是遗传倾向很强的单基因突变疾病。MEN-1基因位于11q13，全长10kb，包含10个外显子，编码610个氨基酸蛋白的抑癌蛋白“Menin”。MEN-1的发病与“二次打击”学说密切相关，生殖细胞的MEN-1基因杂合突变为第一次打击，当在体细胞（肿瘤细胞）水平，原本正常的等位基因发生基因突变（第二次打击），即出现肿瘤。MEN-1基因突变中，70%以上是等位基因位点的缺失而失活，使癌基因失去制约而发病。少数为点突变或插入。常见的点突变有4种：密码子83、84缺失，密码子210、211缺失，插入型密码子516点突变，C1378C>T（Arg460Ter），分别见于4.5%、2.5%、2.7%、2.6%的家族。Menin的失活使其表达的蛋白失去与其他相关蛋白质的结合，影响其下游多种肿瘤相关靶基因的表达水平，参与细胞表型的重要调控机制，促进细胞增殖和肿瘤的发生。

MEN-2：MEN-2的致病基因RET位于10q11.2，编码受体酪氨酸激酶（RET），MEN-2A最常见的突变位于10号及11号外显子中5个关键半胱氨酸密码子（外显子10之609、611、618和620，外显子 11之634）；而 MEN-2B最常见的基因突变为RET基因16外显子密码子918错义突变。相关基因突变导致RET活性增强，进而激活其下游信号通路，促进相关肿瘤的发生与发展。

遗传性内分泌腺瘤病的重要特征：

1.作为胚系细胞突变的后果，相应体细胞易患新生物可能性不同程度地增高，如受到“二次打击”就可同时或先后多中心发病，形成MEN各种基本病变。

2.遗传性内分泌腺瘤病的发病年龄比散发性内分泌肿瘤要早。因为遗传发病倾向的肿瘤易感者胚胎时期已携带遗传性突变基因，仅需另一类促基因突变因子参与即可形成肿瘤前期细胞。而散在性（非家族性）肿瘤的发病，则需此两种致发病因子机遇性的重合作用于同一组织细胞，显然这种方式发病的肿瘤见于较大年龄患者。

3.抑制基因的突变（如脱落、移位等）可使癌基因失去正常状况时所受到的制约（如MEN-1）。癌基因与细胞生长分化有关，激活的原癌基因（如RET）可导致细胞恶变。

1.内分泌相关功能评估

（1）甲旁亢相关检查：血清钙、磷、碱性磷酸酶、游离钙、甲状旁腺激素，24小时尿钙、磷等。

（2）胰腺肿瘤相关检查：胃泌素、胰岛素、胰高血糖素等。

（3）垂体瘤相关检查：生长激素、催乳素、垂体-肾上腺轴激素、垂体-甲状腺轴激素、垂体-性腺轴激素等。

（4）甲状腺髓样癌：降钙素、五肽胃泌素试验、癌胚抗原等。

（5）嗜铬细胞瘤：甲氧基肾上腺素/去甲肾上腺素等。

2.影像学检查 

腹部超声、胸片、心电图、泌尿系统B超、甲状旁腺B超、甲状旁腺核素显像、甲状腺超声、垂体增强磁共振、肾上腺增强CT、胰腺增强磁共振或CT。

3.致病基因检测。

1.治疗原则 

手术治疗结合内科治疗，针对不同类型和受累腺体制订不同的治疗方案，必要时可采用放疗等其他治疗方法。尽早、全面筛查MEN病变甚为重要，在手术处理前应查清所有可能存在的病变。如PHEO与MTC同时存在，应予以α受体阻滞剂治疗并先完成肾上腺切除术，以免甲状腺手术时出现高血压危象和心律不齐等。

2.针对病变多样性，处理好每一个受累的腺体。

（1）甲状旁腺：MEN-1初次甲状旁腺切除的标准手术方法是甲状腺旁腺次全切除术，保留大约50mg外观正常的腺体。

（2）胃泌素瘤：胃泌素瘤治疗方案取决于病情的轻重，胃泌素瘤多样性和局部转移导致其全切率较低，可采用多种大范围手术治疗方案，可应用PPIs或H₂受体阻滞剂。

（3）垂体瘤：催乳素瘤可应用多巴胺拮抗剂治疗，如溴隐亭、卡麦角林等，药物效果欠佳或不能耐受的患者可手术或放射性治疗。生长激素瘤首选手术治疗，手术效果欠佳及无法耐受手术的患者可接受药物治疗或放射治疗。

（4）甲状腺髓样癌（MTC）：起源于甲状腺C细胞或滤泡旁细胞，占甲状腺癌的5%~10%。遗传性MTC占全部甲状腺癌的1/4左右，除单一存在外，常是MEN-2A或2B的一个组成。一旦确诊需行甲状腺全切术及颈淋巴结清扫，携带高危的胚系RET突变位点的患者需行预防性手术治疗。

（5）嗜铬细胞瘤：需完善内科术前准备后行手术治疗，双侧嗜铬细胞瘤患者需考虑双侧肾上腺切除术。

3.药物治疗

（1）生长抑素治疗：用于胃肠、胰腺肿瘤和生长激素瘤的治疗。

（2）胃酸抑制剂：主要是质子泵抑制剂，可用于胃泌素瘤的治疗。

（3）α肾上腺素受体阻滞剂：嗜铬细胞瘤手术前需使用α肾上腺素受体阻滞剂术前准备，有时需联合β肾上腺素受体阻滞剂。

（4）二氮嗪：口服二氮嗪可与胰岛β细胞SUR1结合，使钾-ATP通道开放抑制胰岛素瘤释放胰岛素。