复发性阿弗他溃疡（recurrent Aphthous ulceration，RAU）专指一类原因不明、反复发作但又有自限性的、孤立的、圆形或椭圆形溃疡。同义名有复发性口腔溃疡（recurrent oral ulcer，RAU）、复发性口疮（recurrent aphthae）、复发性阿弗他口炎（recurrent aphthous stomatitis，RAS）等。阿弗他一词最早由Hippocrates在公元前400年提出，本是希腊文“烧灼痛（aphthae）”的译音，但现在已普遍把它译为“小溃疡”或“口疮”。临床上根据溃疡大小、深浅及数目不同又可分为轻型阿弗他溃疡、疱疹样阿弗他溃疡及重型阿弗他溃疡。

复发性阿弗他溃疡病因复杂，至今仍不很明确。无论从发病到治疗，个体差异均较大。有些患者临床表现相似，但其发病诱因却迥然不同，临床施以同样的治疗，效果亦不尽相同。说明本病发病是多种因素综合作用的结果。国内外有关病因的研究及病因学说简述如下：

1.病毒感染

临床上疱疹样阿弗他溃疡的表现与疱疹性龈口炎相似，所以有人认为前者可能是单纯疱疹病毒感染所致。但在患者血清中未查到特异性抗单纯疱疹病毒抗体。近年来，有研究发现RAU患者的外周血单核细胞中人类疱疹病毒6（HHV-6）、人类疱疹病毒7（HHV-7）巨细胞病毒、EB病毒DNA片段的阳性率高于正常人。但大部分研究均未从RAU病变组织中直接检测出病毒，而对疱疹性口炎患者作上述检查则能得出阳性结果。但一些学者仍认为不能排除病毒的致病作用，认为病毒寄生在细胞内，由细胞所产生的病毒抗原所致的免疫反应可引起宿主组织的病理变化而形成溃疡。

2.细菌感染

有人提出L型菌在复发性阿弗他溃疡中有致病作用。L型菌是溶血性链球菌在抗生素的作用下转变为无细胞壁的滤过性原生质体。在复发性阿弗他溃疡患者体内，L型菌可在细胞内寄生而呈潜伏带菌状态。从病损部位取标本可以培养分离出L型菌。将这种培养液注入实验动物的口腔黏膜亦能形成类似复发性阿弗他溃疡的病损。因此有人认为L型菌与口腔黏膜有共同的抗原成分，可刺激机体产生自身抗体，使上皮损伤而形成溃疡。近年来，有学者采用分子生物学技术从RAU病损区检测出幽门螺杆菌，且经抗菌治疗后临床症状好转。因此，有关感染因素在RAU发病中的作用仍值得进一步探讨。

3.消化系统疾病及功能紊乱

流行病学调查及临床实践发现复发性阿弗他溃疡与胃溃疡、十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎、局限性肠炎、肝胆疾病以及寄生虫引起的各种消化道疾病或功能紊乱密切相关。约有10% RAU患者有消化道疾病。消化道功能紊乱，如腹胀、腹泻或便秘，约占发病诱因的30%。

4.内分泌变化

有些女性患者发病与月经周期有关。有研究发现，口腔黏膜上皮存在性激素受体，因此性激素紊乱可造成口腔黏膜上皮细胞的损伤。临床实践也发现RAU患者往往在月经期前发生口腔溃疡，而在妊娠期间及哺乳期病情好转。因为月经期前黄体酮含量增高而雌激素下降，而妊娠时雌激素增加。这说明RAU的发生可能和内分泌变化有关。此外，有报道RAU患者服用黄体酮3个月后症状好转。

5.环境因素

包括心理环境、生活工作环境和社会环境等。目前对RAU的研究已逐步向社会-心理-生物医学模式转化。RAU患者往往在精神紧张、情绪波动、睡眠不佳等情况下发病。人格问卷结果表明，RAU患者A型行为类型问卷得分高于正常人。临床上可见学生考试紧张或工作劳累时复发率明显上升。

6.遗传因素

对RAU的单基因遗传、多基因遗传、遗传标志物和遗传物质的研究表明，RAU发病有遗传倾向。如父母均有RAU时，子女发病率约为80%～90%；双亲之一有RAU时，子女至少也有50%～60%发病。对RAU患者血液中HLA抗原的研究表明，患者 HLA-A2、B5、B12、AW29、DR4抗原阳性率较对照组高。用单克隆抗体对RAU局部病损组织的上皮细胞中HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原表达研究显示溃疡前期HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原仅存在于基底细胞层，溃疡期大量出现于整个上皮层，愈合后HLA在上皮层的表达大大减少，其规律与CD8⁺T细胞的变化完全吻合。这些结果都说明RAU在发病上可能有遗传因素的作用。

7.免疫因素

国内外许多研究均发现，RAU的发病与机体免疫反应有密切的关系。

（1）体液免疫和自身免疫现象

1）5%～10% RAU患者血清中的免疫球蛋白IgG、IgA及IgM含量在异常范围。

2）约27%～40%患者血液循环中免疫复合物（IC）高于正常人。IC一般可被吞噬细胞清除。但当清除不够时则可沉积于血液循环中或血管壁的基底膜上，并可激活补体，吸引多形核白细胞集聚，释放溶酶体酶溶解组织，引起血管炎症及组织坏死而形成溃疡。

3）在RAU的活检标本中可见到血管周围有大量的淋巴细胞和单核细胞浸润。如用直接免疫荧光法检查，亦可见免疫球蛋白IgG和IgM抗体存在，说明其体液免疫功能的变化。

以上研究结果提示RAU患者存在一定程度的体液免疫异常和自身免疫反应现象。

（2）细胞免疫

近年来，大量研究证实免疫因素是RAU最重要的发病机制，尤其是细胞免疫应答，与RAU的发作有着非常密切的关系。

1）用胎儿口腔黏膜组织匀浆作为特异抗原，刺激RAU患者外周血淋巴细胞，发现多半患者呈明显的阳性反应。再进行淋巴细胞转化试验，半数以上亦为阳性结果。说明在特异性抗原的刺激下激活了致敏淋巴细胞释放淋巴因子，对口腔黏膜上皮产生细胞毒作用，由此引起病理变化使上皮发生损伤，形成溃疡。

2）不同学者检测了RAU患者发病不同阶段T细胞亚群的变化情况，结果显示溃疡前期以CD4⁺T淋巴细胞占多数，溃疡期则为CD8⁺T细胞为主，同时CD4/CD8比例明显下降甚至倒置，愈合期又恢复到以CD4⁺T淋巴细胞为主。

3）细胞因子检测显示，活动期RAU患者外周血肿瘤坏死因子α（TNF-α）增高，白细胞介素2（IL-2）降低，γ-IFN分泌低下，IL-4分泌亢进，这很可能是RAU溃疡反复发作的重要原因之一。用左旋咪唑治疗RAU，随着血清中TNF -α的减少，患者病情也相应减轻，间歇期延长，推测这些细胞因子的异常可能参与RAU病损处白细胞的聚集和激活而造成黏膜的损害。

4）RAU患者的临床特点符合免疫功能异常的表现：①发病无明显诱因；②病程迁延反复发作，又可自行缓解；③有遗传倾向，家族中常有多数人患病；④应用糖皮质激素、左旋咪唑等调整免疫的药物进行治疗可收到一定的效果。

上述资料提示了免疫因素是RAU最重要的发病机制之一。

8.食物过敏

近年来国内外研究发现，部分RAU的发生与食入性过敏原例如土豆、牛肉、芝麻、小麦面等和吸入性过敏原例如尘土、花粉、兽毛等有关。避免与过敏原接触，进行必要的脱敏治疗有助于RAU病情的恢复。另有研究显示，血清中高水平的抗牛乳蛋白IgA、IgG、IgE抗体与RAU临床表现有很大的关系，但其免疫反应机制仍需进一步研究。

9.其他因素

研究表明，食物中缺乏锌、铁、硒等元素，或维生素B₁、B₂、B₁₂及叶酸等摄入不足，均与RAU发病有关。但临床患者补充上述药物后疗效报道尚不一致。

10.微循环及血液流变学变化

对RAU患者的甲皱、舌尖、唇黏膜的微循环观察发现，患者毛细血管静脉端曲张、从数减少、管袢形态异常、部分毛细血管闭塞、血流速度减慢、血流量减少。血流动力学研究显示血黏度增高、血细胞比容百分比增高等变化。

总之，RAU致病因素复杂，近年来有关RAU的病因学研究虽取得一定进展，但其发病机制尚未完全明了。故无特效治疗。因此，RAU的病因仍是一个需要继续探讨的问题。

复发性阿弗他溃疡是口腔黏膜病中最常见的疾病。有调查显示，人群中RAU的患病率为10%～25%，在特定人群中，该病的患病率甚至可以达到50%。1975年，Sircus调查1587人中患病率为20%。1976年，Axéll调查30 118人中患病率为17.7%。1981年，北京医科大学口腔医院调查9463人中患病率为18.3%。性别方面多数报道女性患病稍高于男性。患病可为任何年龄，但以10～30岁龄组多见。一般发病没有季节差别，但夏季发病相对稍少于其他季节。

组织病理变化为非特异性炎症。早期表现为上皮水肿，继之上皮破坏脱落形成溃疡。表面有纤维素性渗出物。固有层及黏膜下层有炎症细胞浸润，大多为淋巴细胞，还有浆细胞及中性多形核白细胞。胶原纤维分解断裂。毛细血管扩张充血。小血管管壁增生，管腔可闭塞坏死。其中疱疹样阿弗他溃疡急性炎症表现较明显。腺周口疮溃疡病变深达黏膜下层，黏膜腺泡可被炎症破坏，有许多淋巴细胞浸润。腺导管上皮增生变性，且周围有小范围坏死。

治疗原则是消除致病诱因，增进机体健康，减轻局部症状，促进溃疡愈合，延长溃疡的复发间歇期。目前治疗RAU的方法及所用药物虽然较多，但还没有特效药物。所以治疗时应针对每个病例的致病诱因和对药物的反应有侧重地选用治疗方法和药物。包括局部治疗和全身治疗。

（一）局部治疗

局部治疗的目的是保持口腔卫生，防止继发感染，消炎、止痛及促进溃疡愈合。作为被推荐为第一线的治疗方法，局部应用糖皮质激素是目前世界各国治疗RAU最常用的方法，可减轻RAU的症状，但在减少溃疡复发方面几乎无作用。

1.消炎类药物

①含漱剂：用0.05%氯己定含漱液或复方氯己定液，或用0.1%依沙吖啶液、0.1%西吡氯铵液或1%聚维酮碘液等。②药膜：可用抗生素、激素、止痛药、中药或其他有消炎抗菌作用的药膜贴于溃疡面，除有药物作用外并能保护溃疡面。③激素软膏：有较好的消炎、止痛作用。用于溃疡面可减轻疼痛，促进愈合，如曲安奈德、醋酸氟轻松或氯倍他索口腔软膏等。④中药散剂：常用养阴生肌散、锡类散、冰硼散等。除药物本身的清热生肌作用外，这些不溶解的细微粉末用于溃疡面还能吸附溃疡表面的渗出液，起到吸附剂的作用，可减少外界的刺激，减轻疼痛，促进愈合。⑤含片：西地碘片、地喹氯铵或西吡氯铵含片，具有广谱杀菌收敛作用。⑥碱性成纤维细胞生长因子局部喷雾剂：在缓解疼痛和促进愈合方面疗效确切。⑦超声雾化治疗：将庆大霉素、地塞米松注射液加入生理盐水500ml中制成雾化液，每次15～20分钟，可起到消炎、促愈合作用。

2.止痛类药物

在进食前或疼痛明显时，可选用1%～2%利多卡因或苯佐卡因液或凝胶，有良好的止痛作用。

3.理疗

用激光、可见光或微波治疗仪照射溃疡，有减少渗出、促进愈合的作用。

4.局部封闭

对长期不愈或疼痛明显的溃疡，如重型溃疡，可作黏膜下封闭注射。常用地塞米松2mg（1ml）加等量2%利多卡因或曲安奈德，注射于溃疡基底下方的结缔组织内，有止痛促愈合作用。方法为每周注射1～2次。一般注射数次即可，不宜长期使用。

（二）全身治疗

1.维生素类药物

维生素可以维持上皮正常的代谢功能，促进病损愈合。水溶性维生素，如维生素B₁、维生素B₂、维生素B₆、维生素B₁₂及维生素C等多是辅酶的组成部分，在身体的代谢功能中发挥重要的作用。所以，给予适量的维生素可以提高机体的自愈能力。一般可给维生素C，每次0.1～0.2g，每天3次。复合维生素B，每次1片，每天3次，当溃疡发作时服用。

2.抗生素类药

当RAU患者有继发感染时可全身使用抗生素，如青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、磺胺类药等广谱抗生素。但不同种类的抗生素具有不同程度的抗菌作用，其抗菌作用的强弱因微生物种属的不同而异。同时在应用上也存在毒性反应、过敏反应、双重感染、细菌耐药性等问题。如四环素对正在发育中的儿童不宜使用，以免形成四环素牙；磺胺类药抗原性高，过敏者较多，使用时要详细询问用药过敏史。应根据药敏试验严格选用药物，不要滥用。用药过程中密切观察，避免种种不良反应。

3.免疫制剂

（1）免疫抑制剂

1）糖皮质激素

该药具有抗炎、抗过敏、免疫抑制等多种作用，长期应用有不良反应。如有胃溃疡、糖尿病、活动期肺结核等的患者应禁用或局部慎用。糖皮质激素在RAU患者中使用能降低或抑制黏膜的炎症反应，因而减轻了溃疡急性期的组织破坏，从而使愈合期缩短。因此，对于溃疡数目多，特别是不断复发以致几乎没有间歇期的患者可以考虑全身或局部使用激素类药物。口服常用药物为泼尼松，局部使用的激素类药物有曲安奈德、氯倍他索、地塞米松等。一般用中小剂量，短疗程。根据病情考虑用药量，如泼尼松每天服15～30mg，分3次服用。一般按此剂量用药后约5天左右病情可得到控制，即旧病损渐愈合，无新溃疡发生。此时可开始减量，每天减量5～10mg。总疗程约7～10天即可完全停药。

2）沙利度胺（反应停）

沙利度胺（thalidomide）原为一种镇静剂或抗麻风药，后因可致海豹肢畸形儿而退出市场，近年来，由于发现其具有免疫抑制等多种作用而被重新启用。

沙利度胺具有免疫调节、抗增殖效应，因此用于镇静、抗炎、免疫抑制、抗血管生成等方面。国内外临床研究显示该药用于治疗口腔黏膜坏死性黏膜腺周围炎有较好效果。

用法及剂量：开始治疗时每天50mg，一次口服。根据病情变化可增至每天100mg。可连续用药1～2个月。

药物副作用最严重的是可致畸胎，故孕妇及年轻人禁用。其他有口干、头昏、倦怠、恶心、腹痛、循环障碍及下肢水肿等不良反应。但每天剂量100mg时，患者一般无不良反应。

（2）免疫调节剂

1）左旋咪唑

原是一种驱虫药，现经研究证明，它对T淋巴细胞、吞噬细胞及抗体的形成均有调节作用。在治疗疾病时，主要是修复无反应性或低反应性患者的免疫功能，恢复外周血中低反应或无反应的T淋巴细胞和吞噬细胞的功能，并可启动淋巴母细胞成熟为功能性T细胞。所以能增强机体的抗感染能力和治疗反复发作性和炎症性疾病。据报道，左旋咪唑临床使用约半数以上患者有效，能延长复发间歇期。

剂量及用法：左旋咪唑每片剂量为25mg，每次可服50mg，每天3次，每周服药3天。因左旋咪唑可使白细胞减少，故白细胞计数低者禁用。用药者每1～2周应复查白细胞计数，如低于4000/mm³时应停药。一疗程为2～3个月。如用药已一个月但效果仍不明显或无效时可停药。

左旋咪唑的副作用为在部分患者中有轻度肠胃道反应及神经系统不良反应，如有头痛、头晕、鼻出血、皮疹、白细胞减少等，极个别患者可出现心律失常。临床应用时应重点关注。

2）聚肌胞

为干扰素诱导剂，是一种糖蛋白。具有免疫佐剂作用，能刺激单核-吞噬细胞系统，增强巨噬细胞的吞噬功能，从而提高抵抗力。剂量为每次1～2mg肌注，2～3天一次。2～3个月为一疗程。

（3）免疫增强剂

1）胸腺肽

为一种细胞免疫增强剂，能促进和调节淋巴细胞（主要是T淋巴细胞）的发育，使之分化为成熟的淋巴细胞，从而起到调节机体细胞免疫功能的作用。

剂量及用法：每次20～50mg作肌内注射。隔天一次，可连续用药1～6个月。

2）胎盘球蛋白或丙种球蛋白

此两种球蛋白含有多种抗体，可增加机体对多种细菌和病毒的抵抗力，预防继发感染及促进愈合。

剂量及用法：用量为3ml作肌内注射。溃疡急性期时注射1次。必要时1周后可重复注射3ml。不宜长期使用，因使用过多可造成对人体免疫反应的抑制，称为反馈抑制。同时还需注意此两种药物均为异体蛋白，故可能产生过敏反应。有些人注射后可能很快发生面部发红、意识障碍等过敏现象。故对胎盘球蛋白和丙种球蛋白不宜盲目滥用。

3）转移因子

转移因子是从人的白细胞、淋巴组织或脾脏中提出的因子。过去认为有种属特异性，人类只能用人的提取物。但现在普遍用动物（牛或猪）的脾脏提取转移因子应用于临床，亦收到提高免疫功能的效果。其作用是能转移细胞的免疫功能，使没有致敏的淋巴细胞致敏，增加巨噬细胞的吞噬功能，可以抗细胞内感染。

剂量及用法：1ml中有5 × 10⁸的细胞透析液称为转移因子1单位。每次注射1ml于淋巴回流较丰富的腋下或腹股沟处，作皮下注射，每周1～2次。10次为一疗程。一般用一疗程即可。

4）厌氧棒菌菌苗

厌氧棒菌是健康人及动物皮肤、阴道及口腔尤其在牙周袋内等处的常驻菌。因血清中常有自然抗体，一般不致病。可从拔牙后的血液标本中培养分离出此种菌属，再制备成灭活菌苗应用于临床。它对免疫系统有激活功能，作用于单核细胞、巨噬细胞，增加吞噬功能。对于严重的腺周炎型口疮效果较好。

剂量及用法：开始每次用0.5～1mg（0.5～1ml）作皮下注射，每周1次。证明患者能耐受后用量可递增到每次1mg，最多不能超过15mg。超过1mg时，可多点注射以减轻对局部皮肤的刺激。用药时间可1～3个月。

副作用为少数人有低热，个别人有高热，持续1～2天，不需特殊处理可自行消退。局部注射处肿痛或形成硬结，一周左右可渐消退。

4.女性激素

妇女发病与月经周期有关者可考虑试用雌激素。如用己烯雌酚0.1mg，每晚服1次，自月经后第5天起连服20天。其作用可促进肌层蛋白质及核酸的合成。副作用可使上皮增生、角化，血清甘油三酯及磷脂升高，引起水钠潴留及血栓形成等，故慎用。

5.微量元素

有人发现有些患者血清锌含量降低，补锌后病情好转。用1%硫酸锌糖浆，每次服10ml，每天3次。硫酸锌片剂每片0.1g，每次服1片，每天3次。也可应用葡萄糖醛锌、甘草锌等制剂以补充缺锌。

维酶素为核黄素的衍生物，含有人体所必需的多种维生素、氨基酸、微量元素和一些辅酶，对患有复发性阿弗他溃疡且有胃肠道症状者有一定效果，可促进溃疡愈合。用法为每次服1g，每天3次。本药无副作用，可长期服用。

6.中医辨证

本病属口疮范畴，与口糜、口破等也有类似之处。发病主要与“火”因素有关。有“人之口破皆由于火，疮疡多由火毒生”之说。心、脾、肝、肾脏腑功能紊乱，皆可化火，上蒸于口，而致口疮。火有虚实之分。实火口疮可由心火上炎、脾胃伏火、心脾积热、肝郁化热和外感风热等引起。虚火口疮可由阴虚火旺、脾虚湿困、心肾不交、脾肾阳虚等引起。此外，如饮食不节、过食辛辣、肥腻厚味致内伤脾胃、湿浊停滞、蕴热化火、上蒸于口，也可引起口疮。

治疗应根据脏腑虚实辨证，全身与口腔综合分析辨证，内外兼治，标本结合，加以调理。另外也可采取针刺治疗、穴位封闭配合。

脾胃伏火型宜清热泻火、凉血通便，方用凉隔散、清胃散、玉女煎等。心火上炎型宜清心降火、凉血利尿，方用导赤散、泻心汤、小蓟子饮等加减。肝郁蕴热型宜清肝泻火、理气凉血，方用龙胆泻肝汤、小柴胡汤等。阴虚火旺型宜滋阴清热，方用六味地黄汤、杞菊地黄汤、甘露饮等。脾虚湿困型宜健脾化湿，方用健脾胜湿汤、五苓散、平胃散等。气血两虚型宜气血双补，方用补中益气汤、参苓白术散等。

此外，中成药可用昆明山海棠片，有良好的抗炎和抑制增生作用，可抑制毛细血管通透性，减少炎性渗出。但长期使用应注意血象改变和类似糖皮质激素的不良反应。

外用药如养阴生肌散、锡类散、冰硼散、双料喉风散等。

轻型阿弗他溃疡数目少，病损浅，全身症状轻或无全身症状，故治疗偏重于局部用药。一般除支持治疗外，不用其他药物。以上局部用药可酌情选用1～2种，全身配合服用维生素C及复合维生素B。一般数天即可愈合，相比自然愈合病期缩短。如间歇期短、溃疡发作频繁的病例，要全身用调整免疫药物或中药。

疱疹样阿弗他溃疡局部治疗与轻型基本相同，但因其溃疡散在多发、波及多个部位，因之可采用超声雾化方法治疗，使药物能够直接黏附于多数溃疡表面而发挥药效。可随疾病严重程度及治疗反映选择相应药物。炎症反应重局部含漱剂可采用0.25%～0.5%金霉素溶液或复方氯己定含漱。也可短期使用抗生素以达到控制炎症防止继发感染的目的。全身可酌情给予支持疗法，以提高抗病能力，有利于溃疡愈合。

重型阿弗他溃疡局部治疗的药物与轻型也基本相同。但因溃疡面积大，病期较长，易有继发感染。特别是溃疡发作间歇期短又经久不愈时，局部用药可酌情局部使用糖皮质激素，如局部封闭治疗，有较好的抗炎作用，并可抑制淋巴细胞的浸润，促进溃疡愈合。局部作紫外线照射亦可促进溃疡愈合。氦氖激光、二氧化碳激光亦可用于局部照射，促进正常代谢使溃疡易于愈合。此外，对此类患者进行全身治疗是非常必要的。故近年来，国外有学者根据溃疡发作的严重程度及间歇期将RAU分为简单型、复杂型或A型、B型和C型而采取不同的治疗方案加以治疗。

A型溃疡是指一年仅复发几次，每次复发仅持续数天，疼痛可耐受。治疗以寻找相关诱因并加以控制为主要内容。帮助患者总结安全有效的治疗方式并在临床上连续使用。B型RAU患者表现为溃疡每月发作，每次持续3～10天，疼痛明显，影响进食和日常口腔清洁。治疗此类患者应对发病的诱因加以控制，同时选用口腔含漱液或局部使用高效的糖皮质激素。严重患者可采用短期内全身应用糖皮质激素，剂量每天< 50mg。C型溃疡指溃疡疼痛明显，发作此起彼伏的患者，此类患者在治疗时可采用局部与全身治疗相结合的方法，局部选用强效的糖皮质激素涂抹或行皮质激素黏膜下注射的方法。全身用药包括口服糖皮质激素或加用硫唑嘌呤、氨苯砜、反应停等。此外，对口腔卫生差的患者进行口腔卫生指导，对溃疡的愈合及缓解症状有积极作用。