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抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎
基本信息

英文名称 :anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis

英文缩写
NMDAR
概述

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎(anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis,NMDAR)是一种与NMDA受体相关且对治疗有良好反应的脑炎,属于副肿瘤性边缘叶脑炎中的一种,常常发生在伴有卵巢畸胎瘤的年轻女性患者,也可见于无肿瘤的儿童。

病因学

畸胎瘤是抗NMDAR脑炎比较明确的病因。其他与抗NMDAR脑炎相关的肿瘤有肺癌、乳腺癌等,但很少见。

1.肿瘤

畸胎瘤患者尽管也有NMDAR表达,但少有B细胞浸润,提示外周畸胎瘤表达的NMDAR打破免疫耐受而导致相应自身抗体的产生。 近年来,越来越多的证据表明单纯疱疹性脑炎(herpes simplex virus encephalitis,HSE)可诱发抗NMDAR脑炎。这类患者往往表现为双相病程,首先为病毒性脑炎,在治疗好转后数周至数月出现症状加重或新的症状。此时患者脑脊液中并未检测到病毒,对抗病毒治疗反应不佳,但可出现抗NMDAR抗体,且免疫抑制治疗有效。此外,也有其他病毒感染后出现抗NMDAR脑炎及其他类型自身免疫性脑炎的病例报道。病毒性脑炎后出现自身免疫性脑炎的可能机制是病毒侵袭导致脑组织炎症和坏死,血脑屏障(bloodbrain barrier,BBB)被破坏,使中枢神经系统免疫耐受被打破从而产生自身抗体。因此,对病毒性脑炎患者出现“复发”时,除病毒性脑炎复发外,还应考虑到继发抗NMDAR脑炎的可能。

2.病毒性脑炎

统计发现约80%的抗NMDAR脑炎患者为女性,且西班牙裔白种人所占比例远高于非西班牙裔白种人,而存在肿瘤的抗NMDAR脑炎在亚洲人和黑人中更多见。也有报道发现抗NMDAR脑炎与中枢神经系统脱髓鞘疾病可同时或先后发生。这些现象提示性别、遗传可能是导致抗NMDAR脑炎的易患因素,但它们与抗NMDAR脑炎是否存在直接关系尚待进一步研究。

3.性别和基因等其他因素

发病机制

NMDAR是中枢神经系统内一类重要的兴奋性氨基酸——谷氨酸受体。NMDAR主要表达于海马及皮质,参与学习与记忆等重要生理过程。NMDAR在调节神经元的存活、参与突触的信号传导及可塑性的形成等方面发挥重要作用。NMDAR的过度激活可导致兴奋性中毒的表现,可能为癫痫、痴呆、脑卒中的潜在发病机制;反之则可出现精神分裂症样症状。NMDAR包括连接甘氨酸的NR1及连接谷氨酸的NR2(A、B、C、D)亚单位。由于NR1在脑内的分布更为广泛,更符合抗NMDAR脑炎的临床损害的部位,实验研究也表明NR1为该疾病的致病亚单位。

目前认为中枢神经系统内出现抗NMDAR抗体既存在BBB通透性增加促使活化淋巴细胞及自身抗体进入中枢,也存在鞘内自身抗体合成。抗NMDAR抗体结合神经细胞膜NMDAR受体NR1的胞外段并与NMDAR交联、内吞转运至内体和溶酶体,这一过程导致NMDAR数量可逆性减少,从而干扰NMDAR功能发挥进而产生临床症状。

临床表现
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辅助检查

大多数的患者脑脊液都有异常,包括脑脊液细胞增多、脑脊液蛋白正常或轻度升高,部分患者脑脊液中可见特异性寡克隆带。

1.脑脊液检查

脑电图可发现部分患者异常,如局灶或弥漫性慢波、痫样放电等。近年来认为异常δ刷(extremeδbrush)可作为抗NMDAR脑炎较特异的脑电图表现,阳性率约30%。

2.脑电图检查

常规头颅MR可发现约30%患者颅内存在皮质或皮质下信号异常,但并非特异性。增强CT或MR可发现部分患者病灶强化。近年来研究发现功能影像学,如正电子发射断层显像(positron emission computed tomography,PET)可检测颅内病灶更为敏感,有助于发现MR阴性患者病变。此外,盆腔等部位影像学检查可发现患者是否存在肿瘤。

3.影像学检查

患者脑脊液和/或血清中检测出抗NMDAR抗体可确诊该病。目前临床实验室一般采用基于转染细胞免疫荧光法(cell-based assay,CBA)检测自身抗体。脑脊液抗体检测的价值一般大于血清检测。如果仅有血清标本,建议血清检测抗体阳性后,需进一步将血清与大鼠脑片或原代海马神经元孵育,结果阳性方可诊断。如有条件,对怀疑自身免疫性脑炎的患者建议同时送检脑脊液和血清,可提高检测的敏感性和特异性。需要注意的是,部分抗NMDAR脑炎患者临床表现不典型,难以根据临床症状、体征及常规辅助检查做出诊断。这种情况下自身抗体阳性对于疾病诊断具有很大意义。

4.自身抗体检测

在一些患者的脑组织活检中可见轻度血管周围淋巴细胞袖套形成以及小胶质细胞激活。

5.脑组织活检

诊断
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鉴别诊断
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治疗

抗NMDAR脑炎是一种可治性疾病。抗NMDAR脑炎的治疗需着重免疫治疗及原发肿瘤的早期诊治。大多数患者可予大剂量激素冲击治疗、丙种球蛋白及血浆置换作为一线免疫治疗。在对一线治疗不敏感的患者或未发现原发肿瘤的患者,可考虑二线的免疫治疗(利妥昔单抗、环磷酰胺及其他免疫抑制剂等)。目前认为早期治疗更有效。

1.免疫药物治疗

糖皮质激素治疗,短期内能促进抗NMDAR脑炎急性期患者神经功能恢复,延长糖皮质激素用药对预防抗NMDAR脑炎的神经功能障碍加重或复发有一定作用。大剂量甲泼尼龙冲击治疗能加速病情缓解,推荐用法:甲泼尼龙1g,静滴,1次/天×3天,500mg静滴,1次/天×3天,240mg静滴,1次/天×3天,120mg静滴,1次/天×3天;泼尼松60mg口服,1次/天×7天,50mg口服1次/天×7天,顺序递减,至10~20mg口服,1次/天,根据复发的风险决定维持时间长短,目前尚无定论。须注意避免激素的副作用。

(1)糖皮质激素

部分重症抗NMDAR脑炎患者对大剂量甲泼尼龙冲击疗法反应差,用PE疗法治疗可能有效,对自身抗体阳性患者均有一定疗效,特别是早期应用。推荐用法:置换5~7次,每次用血浆1~2L。

(2)血浆置换(plasma exchange,PE)

(3)静脉注射大剂量免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)

对大剂量甲泼尼龙冲击疗法反应差的患者,可选用IVIG治疗。推荐用法:0.4g/(kg·d),静滴,连续5天为一个疗程。

目前认为上述治疗方案均对抗NMDAR脑炎治疗有效,一般采取序贯使用一线治疗中的一种方案或合用两种方案,如果一线治疗无效则换用二线治疗。 小样本临床试验表明,环磷酰胺对减少抗NMDAR脑炎复发和减缓神经功能障碍进展有一定疗效,用于其他治疗无效者。

推荐用法:600mg/2周,静脉滴注,连续5个月,600mg/月,静脉滴注,共用12个月,总剂量不超过10~15g。需监测血常规、尿常规,白细胞减少及时减量或停用,治疗前后嘱患者多饮水。主要副作用有恶心、呕吐、感染、脱发、性腺抑制、月经不调、停经和出血性膀胱炎。预防出血性膀胱炎可同时应用美司钠(uromitexan)注射,恶心和呕吐可适当应用止吐药对抗。

(4)环磷酰胺

利妥昔单抗是一种针对B细胞表面CD20的单克隆抗体,少量临床试验结果显示B细胞消减治疗对抗NMDAR脑炎有疗效。

推荐用法:按体表面积375mg/m2静脉滴注,每周1次,连用4周;或第1天100mg静脉滴注,第2天500mg静脉滴注。6~12个月后重复应用。该方案为非适应证范围应用,

(5)利妥昔单抗

应严格评估与预防风险后谨慎在有条件监测的三甲医院相关专科中使用。注意事项:为预防静滴时副反应,治疗前可用对乙酰氨基酚、泼尼松龙;利妥昔单抗静滴速度要慢,并进行监测。大部分患者治疗后可维持B淋巴细胞消减6个月,可根据CD19/CD20阳性细胞或CD27+记忆细胞监测B淋巴细胞,若B淋巴细胞再募集可进行第2疗程治疗。有病例报告用利妥昔单抗治疗肿瘤或类风湿关节炎时发生进行性多灶性白质脑病,但报道的病例大多合用了其他免疫抑制剂。

2.相关肿瘤的筛查与治疗

伴发肿瘤的排查及治疗也是自身免疫性脑炎诊疗的重要部分。确诊自身免疫性脑炎后需尽快进行有重点的肿瘤筛查,尤其是年轻女性患者。筛查手段包括B超、增强CT、MRI等。一旦发现畸胎瘤或其他可能激发抗NMDAR脑炎的肿瘤需尽快创造条件进行肿瘤的治疗。

3.感染预防与控制

对存在意识障碍的患者尤其需要注意预防和控制感染。主要是肺部感染和尿路感染,甚至可发生败血症。

4.对症支持治疗

严重患者可出现意识障碍、自主神经功能紊乱而需要重症监护。同时,抗NMDAR脑炎可累及自主神经系统,患者可出现中枢性通气不足,也可出现呼吸、血压、心率、体温的异常升高、降低或波动,因此需要严密监测患者生命体征,维持患者生命体征平稳。

(1)基本生命体征监测与维持

一般根据发作类型选择抗癫痫药物。运动障碍可使用相应的药物治疗,但需注意避免使用美金刚、苯环己哌啶、MK801、氯胺酮等阻碍NMDAR功能的药物。

(2)癫痫及运动障碍控制

在疾病初期和恢复期患者可出现相当显著的精神行为异常,可以使用抗精神药或镇静剂,但需避免使用明显影响血压、心率一类药物(如丙泊酚、右美托咪定等),必要时使用保护性约束。

(3)精神症状控制

对长期昏迷或进食障碍患者使用鼻饲或静脉营养支持;防止压疮和深静脉血栓;口咽部护理防止误吸和自我咬伤。

(4)其他

5.康复训练与随访

抗NMDAR脑炎的治疗周期往往较长。患者出院时可仍存在近事记忆障碍、精神行为异常、癫痫等情况,需要进行康复训练及随访调整药物。同时,对于未发现肿瘤的患者需定期监测相应肿瘤的发生,可以每六个月随访,连续随访2~5年。

预后
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作者
杨乃华;王红
来源
急诊内科学(第4版),第4版,978-7-117-24955-3
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