中文别名 ：Machado‐Joseph病;脊髓小脑共济失调3型

Joseph 病（OMIM：109150）又名Machado‐Joseph 病、脊髓小脑共济失调3 型（SCA3），约占常染色体显性遗传共济失调的40%～60%，表现为共济失调，眼睑后退（突眼征），面肌束颤，凝视诱发眼震，以及不同程度的锥体束和锥体外系症状及周围神经病变。患病率在葡属亚速尔群岛（Azores Islands）为40.8／10万，而其中的Flores 岛高达9‰，葡萄牙本土患病率为0.6／10万。近年来非葡萄牙裔MJD／SCA3家系报道越来越多，且与葡萄牙人无血缘关系，在我国不同地区均有SCA3 家系分布。故不少学者认为MJD 可能为全球性疾病，而非过去认为的是由“旅行性基因”引起。

有关Joseph 病的报道最早可追溯至19 世纪中期，在葡萄牙亚速尔群岛一些家族中出现遗传性共济失调疾病，当地人称之为蹒跚病（stumbling disease）。对Joseph 病有正式的医学文献记载则始于1972年，Nakano等首次报道移居美国马萨诸塞州南部的葡萄牙移民中有一个遗传性共济失调的家系，为常染色体显性遗传，发病年龄多数为10～50岁，临床特征为进行性小脑共济失调、水平眼震、远端肌萎缩、深反射减弱以至消失、四肢远端感觉障碍。腓肠神经活检呈现节段性脱髓鞘病变。经专家调查，发现其发病祖先生活在19 世纪末至20 世纪初，姓氏为Wil iam Machado，住在葡萄牙亚速尔群岛的Sao Miguel 岛，后代移居美国马萨诸塞州，故又称之为Machado 病。同年，Woods等报道另一个与上述家系表型相似的遗传性共济失调家系，称之为Thomas 家系，Woods称之为“核性眼肌麻痹及黑质、脊髓与齿状核变性疾病”。1976年Rosenberg等首次报道Joseph 病家系，此家系亦来源于葡萄牙亚速尔群岛的Flores 岛，祖先1845年移居美国加利福尼亚州，至1976年该家系已有9 代329 人，以最早移居美国的Antome Joseph 命名，为目前本病已知的最大家系。由于Machado家系最先报道，而Joseph 家系为目前最大的家系，故合并称之为Macha do‐Joseph 病（MJD）。

Machado‐Joseph 病属于多聚谷氨酰胺疾病，致病基因定位于14q32.1，整个基因包括48 240bp，含有11个外显子，CAG 重复序列位于第10个外显子内，正常范围为12～40次，患者出现了异常扩展，范围为51～86次，中日友好医院神经内科遗传室报道了SCA3 迄今最短的51次致病CAG 重复扩展。mRNA 具有1878个核苷酸，编码一个361 氨基酸残基的蛋白ataxin3。ataxin3 的功能未明，其表达限定于一些特定的神经元，一个有趣的现象是SCA3 神经元变性的部位ataxin3 表达水平并不高，因此在病变过程中可能存在其他分子的调节作用。ataxin3 具有核定位信号，但在正常情况下多定位于胞质，在发生扩展突变后可定位于胞质和胞核，并形成泛素化的核内包涵体。有研究者发现ataxin3 可能为一种半胱氨酸蛋白酶，可与泛素链作用，从而将其与蛋白泛素化机制联系起来。有关多聚谷氨酰胺疾病发病机制研究进展参见本章概述部分。

大滨荣作总结了10例葡萄牙族与15例日本人Joseph 病的病理解剖观察结果，发现Joseph 病为广泛分布的神经系统变性疾病，严重受损的部位包括：①苍白球内侧、丘脑底核、黑质；②齿状核、结合臂、红核；③脑干脑神经运动核，包括动眼神经核、展神经核、面神经核与舌下神经核等；④Clarke 核及脊髓小脑束；⑤脊髓前角细胞缺失与周围神经脱髓鞘病损。而神经系统的其他部位，包括大脑皮质、丘脑、新纹状体（尾状核与壳核）、下橄榄核、小脑皮质等，病变轻微或不受影响。

Machado‐Joseph（MJD）是遗传性脊髓小脑共济失调中的重要疾病，为SCA3 基因CAG 重复序列动态突变致病，异常重复序列有逐代扩展趋势，不符合传统的孟德尔遗传规律。需要特别注意的是，在极其个别情况下亲代携带前突变，可能会出现亲代不发病而子代发病的情况。另外如果先证者上一代由于其他原因去世较早，或发病较晚症状较轻，均可能会丢失遗传信息。因此对于家族史不详或否认家族史的病例也应进行基因检测，并尽可能对其父母进行详细的神经系统检查以明确是否患病。

先证者同胞有50%的风险遗传SCA3 扩展的等位基因，先证者子女亦有50%的风险遗传扩展的等位基因。与先证者有血缘关系的亲属均具有发病风险。对于表型正常但具有发病风险的家族成员可进行SCA3 基因突变检测，但基因检测阳性结果不能预测其发病年龄和疾病严重程度。具有家族史的个体如希望生育健康后代，应在怀孕之前检测其自身的携带状态，考虑遗传风险和产前诊断的可能性。产前诊断可于15～18周进行羊水穿刺或20周进行脐带血抽取，检测胎儿是否携带异常等位基因。

MJD 患者可出现体感诱发电位和听觉诱发电位异常，经颅磁刺激显示运动诱发电位幅度明显异常，眼震电图示凝视诱发眼震。MRI 示小脑、脑干萎缩，脊髓轻度萎缩。MJD 患者SCA3 基因CAG 重复序列出现异常扩展，采用PCR、片段分析和测序等方法对重复次数进行检测为本病提供了最终确诊的方法。

详见概述中治疗部分。