肾脏排水包括肾小球滤过与肾小管重吸收两个步骤。人体每日经由肾小球滤出的液体量约180L,而尿量仅1~2L,几乎99%的滤液都被肾小管重吸收。如果肾小管对水的重吸收功能稍有减退,便可产生多尿。所谓尿崩症(diabetes insipidus,DI)是指由于肾脏出现尿浓缩功能障碍、水重吸收减少、排出大量稀释性尿,出现多饮、多尿、烦渴的一组临床综合征。从发病机制上,尿崩症可分为:中枢性和肾性,前者由抗利尿激素(ADH;人体为精氨酸升压素,AVP)产生不足引起;后者由ADH作用抵抗所致。
肾性尿崩症(nephrogenic diabetes insipidus,NDI),广义的是指血浆ADH正常甚至增高情况下,肾脏不能浓缩尿液而持续排出稀释尿的病理状态。患者的尿比重常常持续<1.005或尿渗透压<200mOsm/(kg•H2O),给以溶质利尿,亦只能达到与血浆等渗[280~300mOsm/(kg•H2O)]的程度。有先天性与后天性两大类,前者系遗传性肾小管病,可称为遗传性或原发性抗ADH性尿崩症,亦有称为家族性NDI。后者则由于肾脏或肾外疾病(如锂中毒、低钾、高钙等)的抗ADH作用和/或破坏了肾脏髓质间液的高渗状态,使尿液浓缩功能受到一定影响,但对ADH仍有一定反应,甚而尿液渗透压可以高于血浆渗透压,因此也称为继发性或不完全性抗ADH性尿崩症。
目前发现先天性NDI的致病基因有两种:一种为精氨酸升压素2类受体(AVPR2)基因,定位于 X染色体长臂28区(Xq28),大多数病例(>90%)由该基因突变所致,呈X连锁隐性遗传,已报道有数百种致病性基因变异;另一种为升压素依赖性水通道蛋白基因(AQP2基因,为常染色体隐性遗传,极少数家族显示常染色体显性遗传),位于染色体12q13区,报道的基因变异有42种。两者表现型相似,90%发生于男性,多为“完全表现型”,病情较重;女性少见,多为“不完全表现型”,病情较轻或无症状,对外源性抗利尿激素(又称升压素)可有部分反应。
先天性NDI主要是远端小管和集合管对升压素无反应所致。患者血循环中升压素水平正常或升高,渗透性刺激可促进升压素释放,患者的升压素结构和活性与正常人完全一致。但尽管有足够内源性升压素或给予外源性升压素,患者仍不能浓缩尿液。在正常情况下,ADH首先与远端小管和集合管上皮细胞基底侧胞膜上的AVPV2受体结合,通过细胞内 cAMPPKA途径使细胞质溶胶内的AQP2磷酸化,其与腔膜融合后导致细胞骨架和腔膜结构改变,从而增加水的通透性。在升压素作用时,AQP2的膜内颗粒可通过排粒作用和摄粒作用重复循环到腔膜,使水易于从腔内进入胞质。在无升压素作用时,含水通道的包被小凹与腔膜分离,进入胞质,形成小泡,此为AVP对AQP2的短期调节效应。超过24小时的AVP长期调节效应则涉及AQP2的转录与蛋白合成。先天性NDI是由于AVPV2受体或水通道蛋白缺陷,阻断了升压素刺激信号的产生和效应,导致水重吸收障碍。
V2受体主要是抗利尿作用,此外还介导其他肾外作用,如可增加凝血因子Ⅷ和Von Willebrand因子释放、血管扩张、心动过速、舒张压下降和面部潮红。患者的受体缺陷可以仅限于肾脏,或扩展到肾外,累及全身V2受体。X连锁的NDI与常染色体NDI可用AVP类似物(DDAVP)输注试验相区分。前者患者缺乏DDAVP输注后的肾外凝血、纤溶及血管扩张反应,而后者的这些反应完全与正常人相同。除此以外,这两类患者在临床表现上并无明显差异。
对于患有遗传性NDI的婴儿,治疗目的在于最大限度地减轻多尿症及避免高钠血症和容量不足。推荐每2小时提供1次饮水以避免严重脱水,同时注意患儿可能产生的胃食管反流的治疗。限制溶质入量,如低盐(NaCl 0.5~1.0g/d)、低蛋白饮食。对症治疗,如低血钾的补钾治疗。利钠治疗,利尿剂如氢氯噻嗪25mg每日1~2次可使尿量减少50%。其机制可能是通过影响远端肾小管产生负钠平衡来刺激近端小管对钠的再吸收,使流经髓袢与远端肾小管液呈低张性。对于所有显著多尿的患者,推荐频繁排尿和“二次排尿”以防止膀胱扩张和膀胱功能障碍。垂体升压素类药物对肾性尿崩症疗效有限。促进垂体升压素作用的药物,如氯磺丙脲可以加强ADH的活性;卡马西平可刺激ADH释放。其他辅助药物,如抗醛固酮药对某些醛固酮增高者有部分作用;非甾体抗炎药(NSAIDs)如吲哚美辛对抗前列腺素的作用,可增加肾脏集合管对ADH的反应。