英文名称 ：nonimmunologic hydrops fetalis

非免疫性胎儿水肿（nonimmunologic hydrops fetalis，NIHF）是指超声检查发现胎儿具备水肿的征象，而母体血液循环中没有抗胎儿红细胞表面抗原的同种免疫性抗体。胎儿水肿征象指至少一处体腔积液伴皮肤水肿（厚度≥5mm）或者存在两处或两处以上不同部位体腔液体的异常聚积和组织水肿，如胸腔积液、心包积液、腹腔积液、胎盘水肿增厚（孕中期≥4cm或孕晚期≥6cm）、脐带水肿等。中国人群Rh阴性血型罕见（汉族人群约为0.3%），近年来，随着产前监测技术的普及、抗D免疫球蛋白的广泛应用和宫内输血技术的规范使用，免疫性胎儿水肿（immune hydrops fetalis，IHF）患病比例逐渐减少。相比之下，NIHF更为常见，约占胎儿水肿的76%~87%，亦有学者认为高达90%。NIHF病因复杂，临床表现多样，治疗手段有限，胎儿病死率较高，预后差异很大，本病的诊断、监测与治疗有重要的临床意义。

非免疫性胎儿水肿是胎儿疾病的一种临床表现，其发病原因非常复杂，且有10%~20%原因不明。Bellini等对51篇相关论文进行系统回顾，研究中妊娠并发非免疫性胎儿水肿共5 437例，引起胎儿水肿的疾病如表1，位列前三位的疾病是心血管疾病（21.7%）、染色体异常（13.4%）和血液系统疾病（10.4%）。依据《威廉姆斯产科学》（第25版）及其他文献，引起胎儿非免疫性水肿的发病原因又可分为胎儿、胎盘、母体和其他方面，见表2。

表1 5 437例妊娠中引起非免疫性胎儿水肿的疾病分类

表2 引起非免疫性胎儿水肿的病因

注：百分比反映了系统性回顾6 775例妊娠合并非免疫性水肿病例中各种类型的发病率。引自Bellini C，Donarini G，Paladini D，et al.Etiology of non-immune hydrops fetalis：An update. Am J Med Genet A. 2015 May；167A（5）：1082-1088.

研究者认为胎儿中心静脉压增高似乎是水肿的关键环节（图1），还包括严重贫血引起的心衰和低氧血症、因肝功能受损引起的胶体渗透压减少和低蛋白血症等。水肿胎儿可因严重贫血和循环衰竭胎死腹中，濒死典型体征为正弦曲线的胎儿心率模式。此外，胎盘水肿可引起子痫前期，子痫前期孕妇可发生和胎儿水肿相仿的严重水肿——镜像综合征（mirror syndrome）。

图1 非免疫性胎儿水肿病理生理学模式图

胎儿非免疫性水肿的具体病因及其相应的病理生理详述如下：

1.心血管疾病

文献认为，20%~45%非免疫性胎儿水肿病例和心脏异常有关。心血管疾病包括结构畸形和功能障碍（如心律失常、心肌病等），前者所致胎儿水肿与右房压增高和容量负荷过大有关，两者均导致静脉回流受阻和心力衰竭；后者往往与心室舒张期充盈不足和中心静脉压增高有关；肝静脉回流受阻常合并肝功能异常，进而导致胎儿水肿合并低蛋白血症。妊娠早中期胎儿出现颈部水囊瘤提示胎儿患心血管疾病的风险升高。

2.血液系统疾病

血液疾病包括红细胞过度丢失（血红蛋白病、红细胞酶异常、红细胞膜异常等）、红细胞增生障碍（先天性白血病、骨髓增生异常、微小病毒B19感染）、红细胞发育不良等。在东南亚地区和地中海沿岸，α-重型地中海贫血可能是NIHF的首要病因，此外，胎儿失血（如胎母输血、胎儿同种免疫性血小板减少症所致的颅内出血）也容易导致胎儿贫血。胎儿贫血所致水肿的发病机制与高输出量性心力衰竭和髓外造血有关，后者可引起肝功能异常。急性胎儿贫血（如严重的胎母出血）往往导致胎儿死亡，胎儿水肿常常见于慢性进行性胎儿贫血。

3.染色体及基因异常

染色体异常合并胎儿水肿常见于特纳综合征、13-三体、18-三体、21-三体、10-三体嵌合体等，其中以特纳综合征最常见，胎儿水肿的表现也最显著。特纳综合征胎儿由于淋巴系统发育异常导致回流障碍，过多液体聚积在皮肤等疏松组织，以颈部皮肤为甚，可出现典型的“太空衣水肿胎”（space suit hydrops）。Shulman等报道妊娠早期发现的严重而广泛的胎儿皮下水肿，80%病例和染色体异常有关。近年来分子遗传学深入发展，通过基因分析，发现了此前许多病因不明的非免疫性胎儿水肿存在异常基因。报道指出，15%的非免疫性胎儿水肿是淋巴管异常所致：EphB4基因编码的EphB4激酶缺乏引起的淋巴管功能异常和淋巴静脉瓣缺陷是导致胎儿皮下水肿的重要因素，这种常染色体显性遗传病死亡率高，预后差；广义的淋巴管发育不良（generalized lymphatic dysplasia，GLD）是一种罕见的原发性淋巴水肿，PIEZO1基因突变可导致常染色体隐性遗传相关的GLD，PIEZO1基因、CCBE1基因、FAT4基因共同参与GLD的发生发展。研究证实RASA1基因突变可导致母胎间毛细血管畸形-动静脉畸形相关的非免疫性胎儿水肿。此外，其他基因突变导致的非免疫性胎儿水肿病例有：唾液酸贮积症引起的胎儿水肿与NEU1基因突变有关；努南综合征相关的严重水肿新生儿遗传学检测到c.4A > G SHOC2错义突变；遗传性淋巴水肿包括VEGFR3基因突变引起的先天性淋巴水肿、SOX18基因突变引起的孩童时期淋巴水肿、FOXC2基因突变引起的青春期淋巴水肿；Munc13-4基因突变引起家族性嗜血细胞综合征，最终导致水肿。

4.宫内感染

可引起胎儿水肿的宫内感染病原体众多，统称为TORCH。这些病原体可感染胎儿骨髓、心肌、肝脏和血管内皮细胞等，造成血细胞生成障碍性贫血、心力衰竭、败血症所致的缺氧、血管内皮细胞损伤和毛细血管通透性增加等，从而导致或加重胎儿水肿。

人类微小病毒B19（human parvovirus B19，hPV B19）是微小病毒属中唯一能使人类致病的病毒。Enders等对妊娠妇女血清学抗体的研究表明，约69.16%（4 097/5 924）妊娠妇女血清hPV B19 IgG抗体阳性，3%妊娠妇女血清IgM抗体阳性。研究表明，妊娠妇女感染hPV B19引起胎儿水肿的发生率为0.9%~23%，从感染到发生胎儿水肿的时间约需3周，感染后发生胎儿水肿的关键是妊娠13~24周，尤其是在胎儿肝脏造血期（8~20周），因该阶段胎儿肝脏大量造血，红细胞表面的P抗原红细胞糖苷酯的表达增加，而hPV B19主要攻击表达高水平红细胞糖苷酯的红系祖细胞，阻止红细胞成熟。由于该阶段胎儿血液储备少，加之红细胞半衰期短，易引起胎儿贫血、心输出量增多，进而造成心力衰竭，引起胎儿胸腔积液、腹水、皮肤水肿等一系列全身水肿表现。

妊娠妇女感染hPV B19病毒后胎儿死亡率的报道差异很大，介于1.6%~24%之间。妊娠妇女感染hPV B19到胎儿死亡约需3~5周，但也有长达5个月的报道，胎儿死亡大多发生在妊娠20~24周。英国的一项前瞻性研究报道，妊娠中期感染hPV B19病毒后胎儿死亡率达9%。另一回顾性研究发现，169例胎死宫内的胎儿仅4例B19病毒DNA阳性，120例流产胎儿中仅1例胎儿B19病毒DNA阳性，说明这些妊娠妇女的流产和死胎原因难以用hPV B19感染解释。Jensen等研究表明，晚期自然流产者中hPV B19 IgM阳性率为13%（4/ 31），而正常对照组仅1.5%（46/3 120），两者差异有统计学意义。虽然研究者对妊娠妇女感染hPV B19病毒和胎儿预后持不同观点，但显然，临床医师应高度关注本病。

5.胸部异常

胸部异常包括能造成心脏受压、系统静脉压升高而导致淋巴回流受阻和心功能受限的疾病，包括肺囊性腺瘤样畸形（congenital cystic adenomatoid malformation，CCAM）、肺隔离症、膈疝、先天性乳糜胸、纵隔肿瘤及可造成胸腔狭窄的严重骨骼畸形（如致死性侏儒等）。

6.遗传综合征与先天性代谢性疾病

遗传综合征与先天性代谢性疾病所致胎儿水肿的患病机制并不十分明确，贫血、肝功能异常引起胎儿心力衰竭，最终导致水肿可能是其中病因；由于产前诊断困难，遗传综合征与先天性代谢性疾病往往被忽视。代谢出生缺陷如戈谢病（Gaucher disease，GD）、GM1-神经节苷脂沉积症和唾液腺病可以引起复发性胎儿水肿。SOGC指南（2018版）详细介绍了越来越受到重视的遗传代谢病导致的胎儿水肿。溶酶体贮积症是NIFH中最常见的一类代谢病，由GBA1突变引起的致死性GD2型与胎儿水肿有关；由PPCA基因突变引起的半乳糖唾液酸沉积病在胎儿期可表现为胎儿胸、腹腔积液或水肿；由GBE1突变引起的糖原贮积症Ⅳ型可导致妊娠中期胎儿水肿发展及运动功能障碍。

7.泌尿系统畸形与胸外肿瘤

泌尿系统畸形包括先天性肾脏畸形及肿瘤、输尿管-膀胱-尿道畸形、梅干腹（prune-belly）综合征等。胸外肿瘤包括导致静脉回流受阻的腹部肿瘤和所有导致高输出量性心力衰竭的肿瘤，如骶尾畸胎瘤、绒毛血管瘤和颅内的盖伦静脉瘤等。

8.胎盘、脐带因素

目前认为单绒毛膜双胎胎盘间存在血管交通支（动静脉吻合）是导致双胎输血综合征和胎儿水肿的病理生理基础，双胎间血液不平衡使得受血胎血容量过多、心脏负荷过重，进而产生中心静脉压增高和水肿。若血液从供体急性转移到受体胎，可发生低灌注引起的低血压、脑缺血梗死和死亡。脐带包块也可导致心排血量增加而发生胎儿水肿。如果出现脐静脉栓塞、脐带血管黏液瘤、脐带真结、慢性静脉血栓形成时，胎儿往往因为慢性或急性宫内缺氧而发生心力衰竭和水肿。胎盘绒毛膜血管瘤引起胎儿高输出量性心力衰竭和贫血，可致胎儿水肿（图2）。

图2 巨大胎盘绒毛膜血管瘤及其内部血流

胎母出血（fetal maternal hemorrhage，FMH）也是造成胎儿贫血和水肿的重要原因。Choavaratana等在2 000名孕妇中开展了系列Kleihauer-Betke试验。结果发现，尽管每次妊娠胎母出血发生率高，但从胎儿转移到母亲的血容量极少。目前对胎母出血量超过30ml的发生率尚有争议。Bowman报道9 000名有胎母出血的妇女中，只有21名达到出血量超过30ml这样的程度。Salim等研究了胎母出血超过30ml的800名妇女，发现无论阴道产还是剖宫产，发生胎母出血量≥30ml的妇女只有约4%，其他可导致胎母出血的原因见表3。

表3 胎母出血的原因

9.胃肠道疾病

胃肠道疾病包括胎儿十二指肠闭锁、十二指肠憩室、空肠闭锁、肠扭转、胎粪性腹膜炎等。

10.双胎输血综合征（twin-twin transfusion syndrome, TTTS）

单绒毛膜双胎胎盘之间血管吻合导致双胎血流不平衡，通过胎盘间的动-静脉吻合支，血液从动脉向静脉单向分流，供血胎儿因血容量减少而贫血，受血儿因血容量过多导致心脏肥大、羊水过多、水肿。

11.母体疾病

由母体疾病所致的胎儿水肿罕见，严重贫血、低蛋白血症、母胎镜像综合征、糖尿病、自身免疫性疾病等曾有报道。如母亲患系统性红斑狼疮时，抗心磷脂抗体可以通过胎盘损伤胎儿心肌组织，导致心力衰竭和水肿。但是，其他的母体疾病是否通过同样的机制起作用，尚有疑问。

12.特发性胎儿水肿

随着产前诊断技术进步和对胎儿水肿的了解，特发性胎儿水肿（idiopathic hydrops fetalis）所占比例逐渐缩小。原因不明，预后较好。

综上，NIHF的可能机制包括：心脏结构异常时右心压力增加，导致中心静脉压增加；肺部占位性病变引起动静脉血流受阻；胎儿心律失常引起心室舒张期充盈不足；肝静脉充血引起肝功能异常及白蛋白合成减少；宫内感染导致毛细血管渗透性增加；贫血引起高输出量心力衰竭、髓外造血及肝功能异常；淋巴管发育异常及淋巴管梗阻导致水囊瘤；先天性肾病导致渗透压降低等。以上这些异常会引起血管与组织间隙之间体液分布不平衡，组织间隙体液增加或淋巴液回流减少。

非免疫性胎儿水肿的精确发病率尚难以估计，1/ 4 000~1/ 1 500均见报道，地区性差异显著。关于水肿胎患病率最早的临床研究来自Royal Maternity医院，他们总结了1974—1989年间52 177例活产病例，其中有27例水肿胎，发生率为0.52/1 000活产儿；该研究未统计死胎病例。Santolaya等在接受超声检查的12 572例妊娠中发现了0.6%胎儿水肿，77%可找到明确的水肿病因，其中2/3是由于胎儿本身因素或胎盘异常引起。Heinonen等报道水肿发病率低至1/1 700妊娠，95%病例能确定病因。一些病例中胎儿仅发生腹水但没有其他水肿表现，总体预后较好。随后，Royal Maternity医院再次总结分析了1996—2002年间的病例，在25 443例活产儿中有35例水肿胎儿出生，水肿胎的发生率为1.34/1 000活产儿。35例水肿胎有25例在产前已经超声确诊，确诊平均孕周为26.8周（16~33周）。产前未诊断的10例水肿胎，除1例为母胎Rh血型不合外，其余9例均为非免疫性水肿，非免疫性水肿的病因，1例由21-三体综合征引起，另外8例原因不明。

1.临床表现

非免疫性水肿胎儿出生后可表现为新生儿窒息、皮肤水肿、胸腹腔积液、肝脾大、低蛋白血症、贫血等，部分新生儿出现原发性疾病的相应体征。新生儿复苏成功与否与其预后相关，解除原发性疾病是治疗非免疫性水肿的根本措施。

2.处理

（1）新生儿复苏：

出现新生儿窒息时立即予气管插管、高频正压通气，建立辅助呼吸；如大量胸腹腔积液必要时行胸腔穿刺和腹腔穿刺，要注意新生儿肺和支气管发育不良造成的呼吸窘迫综合征。

（2）支持治疗：

纠正低蛋白血症，纠正贫血，必要时使用利尿剂减轻液体超载和组织水肿。

（3）原发性疾病治疗：

全面体格检查，X线、B超、超声心动图、MR等排除新生儿组织结构畸形；治疗原发性疾病，警惕严重宫内感染所致出生后的并发症。