1.定义

胎儿红细胞同种免疫性溶血（isoimmune hemolysis）是指由于母胎血型不合，胎儿红细胞表面的血型抗原进入母体，致敏使母体产生特异性的同种免疫性抗体，通过胎盘进入胎儿循环与红细胞抗原结合，导致胎儿溶血、贫血，严重者发生免疫性水肿（immune hydrops fetalis，IHF）甚至死胎。

2.抗原

引起同种免疫性溶血的红细胞血型抗原多达50多种，包括Rh、ABO、Kell、Duffy、Kidd等。这些抗原可以导致胎儿和新生儿溶血性疾病（hemolytic disease of the fetus and newborn，HDFN）。然而，仅有少数几种红细胞抗原可导致胎儿严重贫血从而需要进行宫内干预，其中以RhD抗原最为常见。严重同种免疫不常见的原因有：①不相容红细胞抗原少见；②胎盘对胎儿抗原或母体抗体有一定的屏障作用；③母胎ABO血型不合，导致胎儿红细胞在引起免疫应答前迅速被清除；④致敏性差异较大；⑤母体对抗原免疫应答各异。一些少见的血型抗原如Kell、Rhc等，罕见的血型抗原如Duffy、Kidd、Rhe等母胎血型不合也可以造成严重的胎儿贫血。

1.ABO同种免疫性溶血

在我国，ABO血型不合占新生儿溶血症的95%以上。既往报道O型孕妇产生抗A型、抗B型IgG通过胎盘导致胎儿溶血，近年来，研究者从O型孕妇分娩的A型及B型新生儿红细胞放散试验中检出抗AB型IgG，证实了O型孕妇产生的抗A型、抗B型、抗AB型IgG均可引起HDFN，其严重程度无差异。A型或B型孕妇的抗B型或抗A抗体主要为IgM，不能通过胎盘屏障，一般不会导致新生儿溶血。

虽然ABO溶血是我国新生儿溶血的主要病因，但其溶血程度大多较轻，极少导致严重的胎儿溶血，一般无须进行宫内干预。这是因为A、B抗原的抗原性较弱，红细胞表面抗原位点少，与抗体结合较少。母体抗体效价与胎儿溶血无直接相关性。孕妇在妊娠前可能接触其他来源的血型抗原，如肠道寄生菌、某些疫苗、植物或动物等，均可含有ABO血型抗原。在连续妊娠中，ABO同种免疫很少会变得更严重。目前不主张对ABO同种免疫进行妊娠期监测和处理，高危患者宜在新生儿期严密监测与处理。

2.Rh同种免疫性溶血

Rh同种免疫（Rhesus alloimmunization或Rhesus isoimmunization）指母亲为Rh阴性、胎儿为Rh阳性，由此引起的妊娠期同种免疫反应。Rh血型不合发生率因种族和民族而异。白种人Rh阴性者大约占15%，非洲裔美国人约有5%~8%，亚裔和印第安人只有1%~2%。在白种人中，Rh阴性的女性大约有85%的机会与Rh阳性的男性配偶，其中40%为RhD纯合子。母胎Rh血型不合引起同种免疫是造成胎儿严重贫血、免疫性水肿最常见的原因。自1968年预防性使用Rh抗D免疫球蛋白以来，HDFN的发生率从2%降至0.1%。随着对本病认知的深入、无创和可靠的诊断方法的建立、有效的预防措施以及宫内输血（intrauterine transfusion，IUT）技术的安全应用，母胎同种免疫的预后得以极大改善。

（1）Rh血型抗原：

Rh血型抗原的编码基因位于1号染色体短臂，由两个基因——RhD基因和RhCE基因编码三组血型共5种抗原：D、C/c、E/e，其抗原性的强弱依次为：D>E>C>c>e。由于D抗原的抗原性最强，根据有无D抗原将红细胞分为Rh阳性和Rh阴性。不同人群和种族中Rh阴性率不同，我国汉族为0.34%，维吾尔族为4.9%，北美洲的白种人为15%，黑种人为7%~8%，而巴斯克人高达100%。c、C、E、e抗原也可引起同种免疫性溶血。

加拿大一项多中心研究指出，0.96%的人群血清学检测RhD血型为弱阳性。以往这种人群的血型曾被认为RhD阳性；近年的遗传学研究认为RhD弱阳性包括两种类型：一种为红细胞表达的RhD抗原数量减少；第二种只有部分D抗原，红细胞表面D抗原活性部位出现氨基酸置换导致部分抗原缺失，患者对正常D抗原的红细胞可产生抗体。有报道由于D抗原的部分缺失导致严重的胎儿和新生儿溶血，甚至发生水肿胎。采用常规的血清学检查，许多D弱阳性或D变异被报告为RhD阴性；而采用间接Coombs试验，大多数D抗原部分缺失或变异者被鉴定为D阳性血型。美国血库协会将弱D献血者归为RhD阳性，而作为受血者或者在妊娠期间归为RhD阴性，孕妇可接受抗D免疫球蛋白避免潜在的致敏。RhD基因分型工作组建议对弱D表型个体进行分子遗传RhD分型，由于1、2、3型与RhD同种免疫风险无关，这类个体可避免使用Rh抗D免疫球蛋白。对此，目前临床上缺乏全面的成本-效益分析，尚需进一步的卫生经济学研究加以证实。

（2）病理生理：

绝大多数妊娠或分娩可出现自发性胎母输血（fetomaternal transfusion），但不一定会导致母胎同种免疫，这可能与Rh阳性红细胞的免疫原性和母体免疫反应有关。一般认为，进入母体循环的胎儿Rh阳性血液量为0.1ml时即可致敏。发生胎母输血时，母体B淋巴细胞识别RhD抗原，缓慢产生分子量较大的IgM抗体，不能通过胎盘。当抗原再次刺激时，浆细胞迅速增殖并产生大量、分子量较小的IgG抗体，这些抗体可通过胎盘进入胎儿血液循环，造成一系列的病理改变：①抗体与胎儿红细胞表面的D抗原结合而发生溶血、贫血，导致代偿性髓外造血，造成胎儿肝脾增大；②贫血造成组织缺氧，血管通透性增加，组织间隙积液、水肿；③心脏代偿性泵血增加，随着红细胞进一步破坏及心脏缺氧，心脏功能失代偿；④肝脏合成血浆蛋白障碍，导致低蛋白血症，水肿加重。胎儿最终全身水肿、心力衰竭、死亡。

Rh阴性母亲第一次孕育Rh阳性胎儿后，母体产生抗体的机会为16%。一般情况下，第一胎不发生溶血，随着妊娠次数的增加，溶血往往越来越严重，发病越来越早。罕见第一胎妊娠即发生溶血，可能原因是：①曾经输注Rh阳性血，约1%~2%的受血者将产生抗体；②“外祖母学说”：Rh阴性的孕妇本身在胎儿期接触过阳性的母亲血液而被致敏。

母胎ABO和Rh血型不合可同时存在，此时不容易发生严重HDFN。发生Rh溶血的机会从16%下降至2%。其原因可能为：母胎ABO血型不合时，进入母体的胎儿红细胞被母体不相合的ABO血型抗体致敏，并激活补体后迅速溶血而被清除，由此减轻了进入母体的胎儿红细胞Rh抗原对母体的免疫刺激，从而产生对母胎Rh血型不合的保护效应。

1.预防母体致敏

预防致敏仅适用于Rh阴性未致敏（即未产生抗体）的孕妇，其胎儿为Rh阳性或胎儿血型未能确定者。母体预防性注射Rh抗D免疫球蛋白可以预防致敏，降低再次妊娠胎儿溶血的风险。一旦被抗原致敏产生抗体，使用Rh免疫球蛋白则无效。

抗D免疫球蛋白预防RhD同种免疫的作用机制尚未完全阐明，既往普遍认为，被动输入的抗D免疫球蛋白清除或阻断了进入母体的胎儿红细胞RhD抗原。然而现有研究认为，这一假说不足以解释其预防作用，更倾向于认为这可能是免疫调节作用的结果。

抗D免疫球蛋白的注射时间：①妊娠28周：胎母输血在妊娠晚期明显增加，大多数母亲致敏发生于28周后，因而选择在28周左右注射300μg全剂量抗D免疫球蛋白，母胎同种免疫率从约2%降至0.1%。②正常分娩后：RhD抗原阴性母体娩出的新生儿中40%也是RhD抗原阴性，仅在确定新生儿为RhD抗原阳性后才推荐产后72小时内注射300μg全剂量抗D免疫球蛋白，可使同种免疫率降低90%。若错过产后72小时，产后13天内注射亦有一定的保护作用，最迟在产后28天内使用。③其他所有可能导致胎母输血的妊娠相关事件。

应用Rh抗D免疫球蛋白应注意几个问题：①注射Rh抗D免疫球蛋白即为注射外源性抗D抗体，药物的半衰期约为24天，因此注射后，15%~20%的孕妇可测得低浓度的抗D抗体，常为1∶（2~4）。②若因各种原因在28周前已经使用了一次Rh抗D免疫球蛋白，可将28周的使用时间推迟至距离前次注射12周；对于产前注射后12周仍未分娩的孕妇，既往一些权威人士建议注射第二剂免疫球蛋白，目前还没有足够的证据建议或反对这种方案。③英国建议妊娠28周一次性注射，或在妊娠28周和34周分两次注射。一项观察性研究指出，与双剂方案相比，单剂方案依从性更好，但目前没有证据表明两种方案之间的疗效存在差异。④一个中等身材孕妇的胎母输血量为胎儿全血减少30ml或红细胞减少15ml时，需要注射抗D免疫球蛋白300μg（或1 500U）；临床上若超过该出血量，每增加0.5ml胎儿红细胞，应额外给予10μg抗D免疫球蛋白。⑤关于Rh弱阳性者是否需要预防性注射仍有争议，有学者认为这类孕妇不属于致敏危险范畴；亦有学者认为预防性注射可能减少其致敏机会。⑥接受其他类型血液产品（包括血小板输注和血浆置换）的RhD阴性妇女也有被致敏的风险，可用抗D免疫球蛋白进行预防。⑦对于致敏妊娠，应进一步检测抗D抗体来源：若为此前常规或潜在致敏事件而给予的抗D免疫球蛋白，应继续抗D治疗；若由于致敏而出现抗D抗体，则继续抗D治疗无益。⑧早在受精后38天就有关于胎儿红细胞上存在RhD抗原的报道，但由于胎儿血量少、异基因免疫率低，目前对妊娠12周或之前流产的孕妇是否给予抗D免疫球蛋白尚存争议。

2.妊娠期监测

（1）首次致敏（本次妊娠首次受累）：

首次致敏的胎儿或新生儿病变较轻，孕期处理着重于系列监测抗体。抗体水平达到或超过临界危险值时，系列监测MCA-PSV，一旦MCA-PSV≥1.5MoM，则进行脐静脉穿刺确诊有无贫血。妊娠32周后进行电子胎心监护，若胎儿宫内状况良好，可延迟至38周后分娩；若妊娠35周后胎儿状况不佳，则考虑终止妊娠。

（2）再次致敏（前次妊娠胎儿受累）：

这类孕妇是重点监测和处理的对象。通常胎儿贫血程度较上一胎加重，发病时间很可能提前。多数胎儿可能需要IUT或出生后换血、输血等治疗。抗体水平不能预测这类胎儿贫血程度，推荐从妊娠17~18周开始，每1~2周进行MCA-PSV监测。

3.宫内输血治疗胎儿贫血

1963年Liley首先报道腹腔内输血治疗胎儿贫血，至今宫内输血（IUT）已经被确认是治疗同种免疫性溶血最有效的方法。

（1）IUT的途径：

IUT途径的选择要考虑操作者的习惯、胎盘的位置、孕周等因素。

1）腹腔内输血（intraperitoneal transfusion，IPT）：

超声引导下IPT开始于1977年。输入腹腔内的红细胞通过膈下淋巴管吸收，经胸导管回流至循环系统，其优点是红细胞缓慢吸收，可以延长输血间隔；缺点是与血管内输血比较，Hb恢复缓慢；有腹水时血液不能很好吸收。20世纪80年代以来，在大多数的中心，IPT已被血管内输血所取代。由于20周前脐带穿刺困难，IPT仍被应用于小孕周（18~20周前）的严重贫血。少数中心采取腹腔输血与血管输血两种途径联合应用，使胎儿HCT值维持较稳定的水平以延长输血间隔。

2）血管内输血（intravascular transfusion，IVT）：

20世纪80年代，Rodeck首先在胎儿镜引导下进行胎儿脐血管内输血。自从80年代中期以来，超声引导下经脐静脉输血术已是应用最为广泛的IUT技术，妊娠20~34周均可进行。由于直接将血液输入血液循环，可以直接、快速地纠正贫血；输血前可获得胎儿血检查贫血程度，可以得知HCT从而计算输血量；输血后检查血象了解贫血纠正情况，估计下次输血间隔。对于水肿胎，血管内输血较腹腔输血效果更好。

多数人选择脐带插入胎盘处作为脐带穿刺部位。该处脐带固定，血管粗大，有利于操作，但后壁胎盘由于胎儿遮挡可造成操作困难。也可选择脐带游离段，由于脐带悬浮于羊水中易于脱落，且受胎动影响穿刺针易于脱落，并发症较高。此外，血管穿刺点可以出现难以估计的出血；胎动偶尔可撕裂血管引起大量出血。若穿刺到脐动脉可引起血管痉挛，由此导致心动过缓。

3）脐静脉肝内段输血（intrahepatic vein transfusion）：

优点为可以避免穿刺点失血，漏出的血液经肝脏或腹腔重吸收；此外，由于不容易穿刺到脐动脉而较少发生心动过缓。肝内输血可导致胎儿紧张激素分泌增多。近年的研究认为，与穿刺脐带根部比较，两种输血途径的并发症发生率无显著差异。

4）心内输血（intracardiac transfusion）：

由于风险较高，近年已废除。偶尔用作其他输血途径失败后的最后手段。手术相关并发症至少为5%，包括心脏压塞、心包积血、心律失常、心跳停止。

（2）IUT的指征及时机：

胎儿贫血是IUT最重要的指征。为获得良好的预后，IUT的时机非常重要。以往的观点认为：HCT是实施IUT最重要的指标，当HCT<0.3（30%）即考虑实施IUT。因为在妊娠20周后，HCT<0.3意味着低于正常第2.5百分位数，而大多数胎儿能够耐受HCT为0.25（甚至更低）的贫血状态而无明显后遗症。随着监测手段的发展和IUT技术的成熟，目前的观点认为：胎儿出现中重度贫血但尚未出现水肿时是IUT的最佳时机。这时可以一次输入较多的血量，避免过早干预带来的并发症，减少输血次数。

水肿的出现提示胎儿严重贫血：出现腹水时，Hb低于相应孕龄的-6SD，HCT一般≤15%，血红蛋白≤50g/L，此时Hb的浓度小于相应孕周正常值70g/L以上，胎儿处在疾病终末期，IUT后的生存率明显降低。有人主张IUT的时机为Hb水平小于相应孕周的-6~-4SD之间，即低于相应孕龄均数的60g/L左右。

不是所有致敏病例均发生严重的胎儿贫血，个体化的评估十分重要。评估风险需综合考虑：①既往妊娠情况：以往妊娠的病情越重，再次妊娠病情加重的风险越大。如果前次妊娠出现水肿胎或死胎，本孕发病的孕周可能提前。②抗体水平：妊娠早期甚至孕前抗体水平已经很高，或怀孕后在短期内抗体迅速增高（如增高4倍以上）。③合并Rh血型系统的其他抗原致敏：如合并C抗体或E抗体升高，这些抗体通常只是轻度增高。④MCA-PSV>1.5MoM。

（3）血源要求：

采用Rh阴性、“O”型、HCT 0.75~0.85的新鲜浓缩红细胞，采集时间一般不超过3天，与母亲血配型无凝集反应（以免产生新的抗体），经筛查无乙型和丙型肝炎、无HIV以及巨细胞病毒，经放射移除白细胞以避免移植物抗宿主反应，输注时过滤白细胞。

选择浓缩红细胞可以减少输血量以防止血容量超负荷。尤其在胎儿心功能不全的情况下，过量的输注液体会导致心力衰竭甚至死胎。

母体血是很好的血源，理论上可以减少对外源性红细胞致敏的风险；由于血液新鲜，母体红细胞有较长的半衰期。此外，在罕见的母胎血型不合，寻找与胎儿相合的供血者极困难的情况下，母亲可以反复为胎儿供血。尽管宫内输血输注的是Rh抗原与孕妇相合的血液，但这仍可导致约25%进行胎儿宫内输血的孕妇被进一步同种免疫。

（4）输血量及速度：

胎儿情况较好、无水肿时，理想的IUT后HCT应达到0.4~0.5，Hb达到140~150g。

输血量有多种计算方法，可以采用以下公式：

输血量（V）＝（期望HCT值-输血前HCT值）×150ml/kg÷供血者HCT

腹腔输血：输血量（V）=（孕周-20）×10

20周之前的腹腔输血：15~18周5ml；18周后10ml。

注：输血量的单位为ml。

IUT的速度为5~10ml/min。严重贫血尤其是水肿胎，输血速度减慢（2~5ml/min），输血量不宜多。

（5）麻醉药或肌松剂的应用：

一些操作者建议用麻醉剂或肌松剂。对肝静脉输血者，有学者给胎儿芬太尼以缓解胎儿的紧张和疼痛；可通过胎儿静脉或肌内注射肌松剂：维库溴铵（vecuronium）0.1mg/kg（胎儿估重）、泮库溴铵（pancuronium）0.3mg/kg（胎儿估重）或阿曲库铵（atracurium）以停止胎动。

（6）输血间隔：

IUT的间隔基于HCT下降速度，每次IUT的间隔因人而异。第二次IUT的间隔取决于第一次输血前贫血程度、贫血纠正的情况、潜在病理变化、胎儿情况等，可根据输血后的脐血HCT或Hb浓度推算下次输血的间隔。

随着输血次数的增加，供血者的红细胞逐渐取代胎儿的红细胞，胎儿自身造血功能被抑制。第二次IUT后，由于胎儿自身的红细胞遭溶血破坏，供血者的红细胞几乎完全将其取代。很难准确预测红细胞破坏和死亡速率，尤其在第一与第二次IUT之间。输血后HCT下降幅度因人而异，据报道每天下降的平均值约0.01~0.02，严重者可达0.03甚至更多；Hb每天平均下降速率为0.3g/dl，随IUT次数的增加Hb下降的速率逐渐减缓，第一、二、三次IUT后下降速率分别为：0.4g/dl、0.3g/dl、0.2g/dl，故IUT的间隔随输血的次数相应延长。对于无水肿的胎儿，第二次IUT间隔一般为1~2周；若第二次IUT结果理想（HCT达到0.45），第三次IUT的间隔在2~3周之后，第四次则间隔3周或更长。严重贫血胎儿在妊娠18~24周宫内输血并发症较高，因此第一次输血量较少，建议输血后HCT不超过25%或输血前的4倍；48小时后可进行第二次IUT，使HCT升至正常范围；随后根据血细胞比容情况，通常每2~4周进行一次IUT。

（7）手术并发症：

IUT是相对安全的胎儿治疗手术。手术相关并发症约为3.1%，手术相关的胎儿丢失率约1.6%~1.9%；围产期死亡率为1.6%~2%；总的胎儿丢失率约为4.8%。首次IUT前的贫血程度与预后关系密切。Kamp等对一个中心大样本量的报道，胎儿总的生存率达84%~89%，非水肿胎为92%~94%，水肿胎为74%~78%，严重水肿者为55%。而水肿在IUT后缓解者生存率可达98%，持续水肿者的生存率则明显降低，为39%。

1）术中并发症：

包括心动过缓、脐带血肿、穿刺点出血，最严重为发生脐带撕裂、死胎。一过性心动过缓最为常见，发生率约为8%，穿刺脐动脉输血更容易出现血管痉挛及心动过缓，水肿胎心功能差的病例发生率更高，可转变为持续性心动过缓甚至死胎。胎儿窘迫发生于脐带意外如撕裂、痉挛、血肿造成的血流阻断，以及血容量超负荷，可导致死胎或需要紧急分娩。

2）术后并发症：

包括胎膜早破、胎膜剥离、绒毛膜羊膜炎、早产、宫内死亡等。此外，操作引起的胎母输血的发生率为2.3%~17%，可能加重母体致敏；反复输注外源性血液可能导致新抗体的产生。

20周前进行IUT的并发症增加，手术相关的胎儿丢失率达5.6%。即使脐带穿刺成功，胎儿对输血时急性血流动力学改变的耐受能力较差。

（8）IUT的远期预后：

94%IUT存活儿无神经系统后遗症。预后与有无水肿及其严重程度有关，严重的水肿是预测神经系统损害的指标。脑瘫及发育迟缓在水肿胎的发生率高于非水肿胎。水肿胎总的神经系统发育障碍（包括脑瘫、严重发育迟缓、双侧耳聋等）的发生率为4.8%；另一报道2.3%有严重的神经系统发育迟缓。轻度或中度的慢性贫血不影响胎儿生长发育，无明显的后遗症；严重贫血的胎儿可能发育迟缓，但经过IUT治疗后可出现宫内追赶生长，多数预后良好；尚未发生严重酸中毒的水肿胎，经过恰当的IUT治疗可以很快恢复，没有长期的后遗症。若经过两次IUT后，严重的水肿仍不能缓解者预后不良。

经过IUT治疗的胎儿出生后需要换血的机会减少，黄疸的程度较轻，光疗的时间缩短。IUT的次数越多，造血系统受到抑制的时间越长，出生后输血的次数随之增加，出生后1~2个月内需要少量、多次输血；40天左右可能因为中重度贫血返院再次输血。出生后2个月造血系统逐渐恢复，完全恢复需要3~4个月时间。

（9）IUT后的分娩时机：

现主张IUT进行到34~35周，监护良好的前提下，维持至37~38周终止妊娠，可增加肝脏、血-脑屏障的成熟度，降低高胆红素血症及核黄疸的发生率。

4.其他治疗方法

静脉注射大剂量免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）或IVIG联合血浆置换治疗对已产生同种免疫性抗体孕妇的有效性尚未得到证实。